骨化三醇對早期糖尿病腎病患者相關炎性因子的影響

蔡凱鵬，謝偉基

（1.汕頭大學醫學院，廣東 汕頭 515041；2.汕頭市中醫醫院，廣東 汕頭 515000，3.汕頭大學醫學院第二附屬醫院，廣東 汕頭 515000）

近年來，我國糖尿病的發病率不斷上升，糖尿病患者血糖控制不佳引發的相關并發癥也隨之增多[1]。糖尿病腎病就是常見的糖尿病微血管并發癥，也是造成終末期腎病的主要原因之一。糖尿病腎病的發生機制目前尚未完全明確，臨床多認為是高血糖水平損傷腎臟血管細胞，增加腎臟過濾血液的負荷，使得腎小球硬化、小管間質纖維化，從而發生腎小球濾過功能障礙、蛋白尿等癥狀，隨著腎小球病變的逐漸加劇，最終導致慢性腎功能衰竭[2-3]。目前對于糖尿病腎病尚沒有特異性的治療藥物，主要通過降糖、降壓、調節血脂異常等治療措施延緩糖尿病腎病的進展。但是臨床控制效果不夠理想，仍有不少患者最終發展成為慢性腎功能衰竭。因此尋求新的治療途徑以便有效干預糖尿病腎病的發展成為當今臨床關注的焦點[4]。研究顯示，免疫系統激活和炎癥在糖尿病腎病的發病機制中起著關鍵作用[5]。本研究通過應用骨化三醇膠丸（主要成分是維生素D的活性代謝產物1，25-二羥維生素D3）對早期糖尿病腎病患者進行干預，觀察骨化三醇膠丸對早期糖尿病腎病患者相關炎性因子表達的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年7月—2019年6月汕頭市中醫醫院收治的98例早期糖尿病腎病患者，其中男性52例，女性46例，年齡42～73歲，平均年齡（59.0±4.8）歲，體重指數19.2～26.0 kg/m2，平均體重指數（23.5±2.0）kg/m2，糖尿病病程3.5～18年，平均病程（6.8±2.0）年。按隨機數字表法將其分成觀察組和對照組，每組49例。納入標準：（1）經臨床診斷符合早期糖尿病腎病的相關標準[6]；（2）尿蛋白＞300 mg/d，血肌酐＜265.2 mol/L；（3）年齡≥18歲。排除標準：（1）合并有嚴重心腦血管疾病者；（2）合并其他急、慢性炎癥疾病者；（3）合并肺、肝或其他腎病；（4）近期使用腎毒性藥物或免疫抑制劑。本研究經汕頭市中醫醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 藥物治療及檢測指標

對照組患者給予糖尿病和糖尿病腎病的常規治療，包括控制飲食、服用降糖藥物、血管緊張素轉換酶抑制藥和血管緊張素受體阻滯藥等。觀察組患者則在對照組治療的基礎上給予骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，規格0.25 μg/粒）0.25 μg，口服，1次/d。兩組療程均為24周。檢測兩組患者治療前后白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TGF-α）、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量的水平。血糖及尿蛋白定量均采用日本日立7600全自動生化分析儀檢測，其中血糖通過葡萄糖氧化酶法檢測，24 h尿蛋白定量通過免疫比濁法檢測。TGF-α、IL-6、hs-CRP均采用瑞士羅氏E601電化學發光免疫分析儀，其中TGF-α采用酶聯免疫吸附試驗測定，IL-6采用電化學發光法測定，hs-CRP采用免疫透射比濁法測定。

1.3 統計學方法

應用SPSS 21.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗；計數資料以例數或百分率表示，組間比較用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平

治療前，兩組患者的炎癥因子水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6、TGF-α、hs-CRP水平均低于同組治療前，觀察組IL-6、TGF-α、hs-CRP水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化 （±s）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化 （±s）

1）與同組治療前相比，P＜0.05；2）與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別對照組（n=49）觀察組（n=49）IL-6/（ng/L）治療前20.39±1.94 20.41±1.88治療后18.42±1.751）16.20±1.531） 2）TGF-α/（ng/L）治療前23.14±2.32 22.81±2.24治療后21.05±1.981）16.94±1.851）2）hs-CRP/（mg/L）治療前8.97±0.84 9.02±0.87治療后8.02±0.741）6.37±0.531）2）

2.3 兩組患者治療前后疾病相關指標變化

治療前，兩組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量均低于同組治療前，觀察組24 h尿蛋白定量低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后疾病相關指標變化 （±s）

表3 兩組患者治療前后疾病相關指標變化 （±s）

1）與同組治療前相比，P＜0.05；2）與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別對照組（n=49）觀察組（n=49）空腹血糖/（mmol/L）治療前7.62±0.95 6.65±0.92治療后6.45±0.891）6.23±0.831）餐后2 h血糖/（mmol/L）治療前9.68±1.13 9.69±1.15治療后8.37±1.041）8.12±0.971）24 h尿蛋白定量/mg治療前311.75±13.84 310.43±13.89治療后280.41±10.691）214.58±8.651）2）

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的主要長期并發癥之一，免疫系統的激活和炎癥反應是糖尿病腎病的重要發病機制，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統在糖尿病腎病的發生過程中承擔著重要角色，而IL-6、TGF-α、hs-CRP等炎癥因子是腎素血管緊張素Ⅱ的下游效應子，能加重機體的炎癥反應，促使炎癥浸潤，加速纖維化，加快腎臟損傷，促進糖尿病腎病的發生和發展[7-8]。Smotkin-Tangorra等[9]報道，血清中維生素D含量與胰島素抵抗程度、糖尿病發展進程呈負相關。維生素D屬于脂溶性類固醇衍生物，是機體調節鈣磷代謝和骨代謝的重要物質，同時對于腎素的分泌也有抑制作用。1，25-二羥維生素D3是維生素D的生物活性形式，是臨床上評估體內維生素D水平的主要指標[10]。1，25-二羥維生素D3的缺乏會使血管緊張素系統激活，從而促進糖尿病腎病的發生和發展[11]。糖尿病腎病患者往往處于維生素D缺乏的狀態，1，25-二羥維生素D3水平較低[12]。1，25-二羥維生素D3水平與糖尿病腎病患者腎臟損傷呈負相關，1，25-二羥維生素D3水平越低，腎臟損傷越嚴重[13]。有文獻[14]報道糖尿病腎病患者1，25-二羥維生素D3缺乏，炎癥因子水平高，補充骨化三醇膠丸可改善糖尿病腎病患者炎癥狀態，減少尿蛋白的產生。本研究發現觀察組患者經骨化三醇膠丸治療后，IL-6、TGF-α、hs-CRP、24 h尿蛋白定量水平均低于對照組（P＜0.05），與黃健等[15]的研究基本一致?？赡苁怯捎?，25-二羥維生素D3具有調節T細胞增生及細胞因子分泌、影響T細胞的凋亡、調節抗原呈遞細胞等多種免疫調節作用，能增強免疫功能，從而發揮抗炎癥反應的作用。另外1，25-二羥維生素D3對于血管緊張素系統具有抑制作用，可能通過某種途徑減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統中下游信號的級聯效應，從而減輕腎素血管緊張素Ⅱ的下游效應子中IL-6、TGF-α、hs-CRP等各種炎癥因子的合成，減輕炎癥反應[16]。本研究納入樣本量有限，對于活性維生素D3降低糖尿病腎病患者炎癥反應的具體作用機制也尚未明確，因此還需要繼續深入研究證實。

綜上所述，早期糖尿病腎病患者給予骨化三醇膠丸治療，能改善炎癥反應，降低炎性因子水平，更好地控制患者病情。