胸腺肽聯合阿米卡星霧化給藥治療老年重癥肺炎療效及其對相關血清指標的影響

何梅英 張欽 林亞發

(?？谑械谒娜嗣襻t院呼吸消化內科，海南 ?？?571700)

重癥肺炎是常見的危急重癥，該病多因肺血管擴張、血管通透性增大、炎性因子浸潤，肺泡腔內纖維蛋白、細胞、漿液集聚所致〔1〕。據相關流行病學統計表明〔1〕，65歲以上老年人重癥肺炎罹患率為1.6%，75歲以上者罹病率擴張10倍左右，是除腫瘤及心血管病之外死亡率比較高的疾病。足量抗生素持續規律性治療，配合營養調節等是既往重癥肺炎的常規治療方案，雖可一定程度抑制病原菌毒性、改善患者癥狀，但重癥肺炎病情復雜多變，且隨著抗菌藥物濫用，細菌耐藥問題日趨加重，單獨應用抗菌藥物治療，療效常很難達到預期。國內外有研究指出重癥肺炎患者多合并免疫功能障礙，且由于老年群體多患有某些慢性消耗性疾病，機體免疫力低下這一現象在該類群體中表現尤為明顯〔2〕，而機體抗感染功能下降進一步加劇患者全身性炎癥反應，極易引發急性呼吸窘迫等嚴重并發癥，故改善免疫功能、控制感染炎癥對病情治療具有重要意義。胸腺肽是由胸腺分泌的一種多肽類物質，屬非特異性免疫增強劑，其可通過多種作用途徑調節機體免疫功能平衡，對疾病轉歸具一定積極作用〔3〕。但目前臨床尚無胸腺肽聯合阿米卡星霧化給藥治療老年重癥肺炎的報道，為此本文展開臨床回顧性研究，探究其可能作用機制，以期為后續同類患者的治療奠定實踐基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析?？谑械谒娜嗣襻t院2017年10月至2019年1月收治的126例重癥肺炎患者的臨床資料，患者均經臨床病史、X線胸片或CT等檢查同時確診。納入標準：①無合并嚴重心肝腎、造血系統和神經系統疾病者；②神志清楚，有自主呼吸，咳嗽反射存在，無排痰障礙；③對免疫抑制劑和阿米卡星無禁忌證者；④無合并嚴重免疫系統、血液系統疾病或惡性腫瘤者；⑤患者簽署知情同意書，經醫院醫學倫理委員會同意。排除標準：①并發氣胸或嚴重肺大皰、縱隔氣腫等其他嚴重肺部疾病者；②因酗酒、吸毒和其他原因不能遵從治療方案者；③合并其他重要器官嚴重感染者；④入組前1個月曾接受過中樞呼吸興奮類藥物治療者；合并甲亢、嗜鉻細胞瘤等可導致全身應激的疾病。按照治療方案的差異將其分為治療組(63例)與對照組(63例)。對照組中男38例、女25例；年齡58～82歲，平均為(69.24±8.96)歲；入院時急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)21.70～25.96分，平均為(23.28±4.39)分。治療組中男40例、女23例，年齡56～83歲，平均年齡為(70.33±9.72)歲；入院時APACHEⅡ評分21.18～25.87分，平均為(23.17±4.69)分。上述各項兩組間差異均無統計學意義(P>0.05)，可繼續進行研究。

1.2方法 入院后兩組均接受常規治療，包括吸痰、利尿、止咳平喘、持續低流量吸氧、維持水電解質平衡及靜脈滴注阿昔洛韋(亞寶藥業集團股份有限公司；國家準字：H20051111；規格：2ml/支)、頭孢呋辛鈉(齊魯制藥有限公司；國家準字：H20065722；規格：0.75 g/支)等藥物抗感染(若過敏或不耐受可替換成其他同等藥效強度的抗生素，且期間可根據藥敏試驗結果，改用最敏感抗生素治療)。同時可依據患者病情變化給予對癥支持治療：出現嚴重憋喘，予以有創機械通氣輔助呼吸；出現消化道出血，予以制酸藥、止血藥、消化道黏膜保護劑治療；出現心肝腎等功能損傷，給予營養心肌、護肝、護腎等治療；出現急性腎功能衰竭，則可施行血液凈化治療；出現中樞神經損傷，給予控制顱內壓、營養神經等治療。在此基礎上，治療組加用注射用胸腺肽(山東北大高科華泰制藥有限公司；國藥準字：H20003556；規格：5 mg/支)皮下注射治療，1.6 mg/次，1 d/次；阿米卡星注射液(海南皇隆制藥股份有限公司；國藥準字H20046092；規格50 ml/125 g)霧化治療，8 mg/kg，1次/d，霧化吸入器由北京創業醫療器械有限公司生產。兩組治療時間均為10 d。

1.3觀察指標 ①相關血清指標：收集患者治療前后的空腹外周靜脈血，37℃水溫孵育30 min，3 000 r/min離心10 min，取上清液-20℃保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清中的SP蛋白(SP-D)、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)、可溶性髓系細胞觸發受體(sTREM)-1、肺部活化控制趨因子(PARCCCL)18水平。②應激激素指標：采用放射免疫法檢測血清中去甲腎上腺素(NE)、皮質醇(Cor)、血管緊張素(Ang)Ⅰ、AngⅡ的含量，上述試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供。③細胞免疫功能指標：采用AQT90 FLEX免疫分析儀測定患者血清中T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。④療效判定標準〔4〕：以治療后患者發熱、咳嗽、肺部啰音、呼吸困難等臨床癥狀顯著減輕，胸腔X線檢查顯示肺部浸潤陰影完全或大部分消散；有效：患兒發熱、咳嗽、肺部啰音、呼吸困難等臨床癥狀有所減輕，胸腔X線檢查顯示肺部浸潤陰影有所消散；無效：患兒上述臨床癥狀及胸腔X線檢查無明顯改善，甚至加重?？傆行?顯效+有效。⑤不良反應：觀察并記錄兩組患者治療期間出現納差、惡心嘔吐、過敏反應、肝功能異常、神經系統癥狀的例數。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組細胞免疫功能指標比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組CD3+、CD4+均出現顯著升高，且治療組顯著高于對照組(P<0.01)；兩組CD8+均出現顯著降低，且治療組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組細胞免疫功能指標比較

2.2兩組相關血清指標比較 治療前兩組SP-D、suPAR、sTREM-1、PARCCCL18比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組suPAR、sTREM-1均出現顯著升高，且治療組顯著高于對照組(P<0.01)；兩組PARCCCL18、SP-D均出現顯著降低，且治療組顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3兩組應激激素指標比較 治療前兩組NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ均出現顯著降低，且治療組顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組相關血清指標及應激激素指標比較

2.4兩組臨床療效比較 治療組總有效率較對照組顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較〔n(%),n=63〕

2.5兩組不良反應比較 對照組出現5例納差，3例惡心嘔吐，1例過敏反應，2例肝功能異常，1例神經系統癥狀，不良反應發生率為19.05%，治療組出現2例納差，1例惡心嘔吐，1例肝功能異常，未出現過敏和神經系統癥狀，不良反應發生率為6.35%，治療組不良反應發生率明顯低于對照組(χ2=4.58，P=0.03)，兩組不良反應均經積極治療得以緩解。

3 討 論

肺炎是一種由微生物入侵、理化因素、免疫損傷、藥物或過敏等因素引起終末氣道、肺泡及肺間質炎癥的呼吸道感染疾病。由于老年人相較青年群體而言，其機體呈生理性退化，呼吸道黏液分泌腺功能較弱，氣管表面附著的纖毛數量較少且運動能力較差，整體的呼吸道屏障功能較差〔5〕，病原微生物極易入侵到氣管造成肺部感染。老年肺炎早期臨床表現缺乏特異性，易被其他癥狀所掩蓋，加之該類群體隨年齡增長機體免疫抵抗力逐漸下降，若未及時救治，肺部炎癥反應可引起氣道分泌物增多，進而影響肺部氣體交換功能，出現咳嗽氣喘、呼吸困難等癥狀，進一步發展可為重癥肺炎。

目前對于重癥肺炎的治療多采用藥物保守治療，且據研究發現〔6〕，局部抗菌藥物聯合應用可明顯提高藥物療效，故臨床上多選取霧化吸入給藥，以提高肺病變部藥物濃度。阿米卡星是一種氨基糖類抗生素，該藥可對多種耐藥菌具有良好的抗菌效果，霧化吸入可直接將藥物送達肺泡內，有效提高抗菌消炎療效。但大量臨床案例表明〔7，8〕，部分患者由于自身抵抗力弱、病原菌毒性強等因素，仍可出現病情加重，甚則導致全身多器官衰竭，危及生命。因此，如何提高重癥肺炎治療療效已成為臨床關注的熱點和難點，而加入針對性抗炎藥物及增強機體抵抗力藥物可能是一個可行方法。胸腺肽是由胸腺分泌的一種多肽類物質，具有較強的抗菌活性和生物活性，可通過刺激周圍血淋巴細胞有絲分裂來促進T淋巴細胞成熟，調節T淋巴細胞亞群比例，使其處于相對平衡狀態，同時增強成熟T淋巴細胞對抗原刺激的反應，抑制特異性免疫細胞凋亡，從而提升患者總體免疫功能〔9〕。本研究結果顯示，胸腺肽聯合阿米卡星霧化給藥治療對老年重癥肺炎患者免疫功能的改善效果更為顯著，且治療效果及安全性均明顯高于合理足量廣譜強力抗菌藥物輔助各項支持療法。

重癥肺炎患者由于細菌內毒素的直接侵襲可激活大量炎性細胞，由此造成的炎癥級聯放大反應可造成遠隔臟器的功能損傷，這就提示炎癥標志物在重癥肺炎發生、發展過程中扮演重要角色〔10〕。PARCCCL18主要由樹突細胞和選擇性活化的肺巨噬細胞產生〔11〕，能刺激腫瘤壞死因子-α及基質金屬蛋白酶-2等炎癥介質分泌、釋放，并促進炎癥細胞發生聚集與黏附，進一步加劇患者的肺部炎癥反應。sTREM-1是一種反映炎癥性疾病的重要生物標志物，近來研究發現其與細菌性肺炎患者嚴重程度及預后密切相關。sTREM-1由清除病原體的肺泡巨噬細胞選擇性表達，當機體發生感染時被大量釋放至血液中，其表達水平顯著增加，可反映機體感染程度〔12〕。suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)經蛋白酶水解后從細胞膜表面脫落的變異體，其晝夜水平穩定，不受飲食影響，可反映免疫系統的活化水平。唐智敏等〔13〕研究表明，suPAR不但能預測感染性疾病，還在細胞的黏附、遷移和滲出中起重要作用，故而可有效評估成人危重癥及感染性疾病嚴重程度、不良預后。SP-D是一種重要的抗炎介質，主要由肺上皮細胞分泌，據有關臨床報道顯示〔14〕，SP-D水平與慢阻肺聯合Ⅱ型呼衰患者病情的嚴重程度正相關。在慢性阻塞性肺疾病聯合Ⅱ型呼衰患者體內，肺上皮細胞受損，使肺毛細血管通透性增高，抑制SP-D功能，從而使肺泡表面減張能力受損，最終影響患者肺部功能。本研究發現，該治療方案可有效緩解患者肺部的炎癥反應并改善其肺上皮細胞，有利于肺部功能的恢復。

病原菌感染所致全身炎癥反應可直接引起應激反應發生，促使機體分解代謝能力大于合成代謝，以致蛋白質分解加速、機體免疫功能受抑，最終增加病情控制難度。多項基礎研究報道顯示〔15,16〕，重癥肺炎患者持續存在的局部炎癥往往引起患者體內多種內分泌激素的改變，且表達水平與病情嚴重程度一致，可實時反映臨床治療方案的有效性及可行性?；诖?，本研究選取NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ等應激激素進行檢測，結果證實，經過治療后兩組患者應激激素含量均顯著降低，且研究組的改善效果更佳，筆者考慮原因可能為：一方面與胸腺肽增強機體細胞免疫功能相關，另一方面與胸腺肽和阿米卡星共同抑制機體高炎癥反應的作用相關。本研究受時間和人力的限制，所納入樣本有限，加之未對患者進行遠期耐藥性試驗，可能對本研究結果可信度造成一定影響，此為不足之處，有待進一步完善。