環孢素A聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎效果及對TPINP的影響

董曉微 張俊華 劉璐 樸文花

【摘要】 目的：探討環孢素A聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎效果及對總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（total N-terminal propeptide of type I procollagen，TPINP）的影響。方法：選取2018年6月-2019年2月本院收治的類風濕性關節炎患者84例，按隨機數字表法分為對照組與研究組，每組42例。對照組應用甲氨蝶呤治療，研究組應用環孢素A聯合甲氨蝶呤治療，比較兩組治療前后骨代謝相關指標、類風濕性關節炎活動相關指標及不良反應發生情況。結果：治療后，研究組TPINP與25羥維生素D[25（OH）D]均高于對照組，而β-膠原降解產物（β-CTX）低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，研究組C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、28處關節疾病活動度積分（disease activity score in 28 joints，DAS28）評分、觸痛關節數及腫脹關節數均低于對照組（P<0.05）。研究組不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。結論：環孢素A聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎患者效果比較理想，可改善骨代謝指標，具有較高的臨床應用價值，應進一步推廣應用。

【關鍵詞】 環孢素A 甲氨蝶呤 類風濕性關節炎 血清總I型膠原氨端延長肽 DAS28評分

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Cyclosporine A combined with Methotrexate on rheumatoid arthritis and its effect on total N-terminal propeptide of type I procollagen （TPINP）. Method： A total of 84 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from June 2018 to February 2019 were selected. They were divided into control group and study group according to the random number table method， with 42 patients in each group. The control group was treated with Methotrexate， while the study group was treated with Cyclosporin A combined with Methotrexate. Bone metabolism， rheumatoid arthritis activity related indicators and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， TPINP and 25 hydroxyvitamin D[25 （OH） D] in the study group were higher than those in the control group， while β-collagen degradation products （β-CTX） were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， disease activity score in 28 joints （DAS28）， number of tenderness joints and number of swelling joints in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Cyclosporin A combined with Methotrexate in the treatment of patients with rheumatoid arthritis has an ideal effect， can improve the bone metabolism index， has a high clinical application value， should be further promoted.

[Key words] Cyclosporine A Methotrexate Rheumatoid arthritis Serum total type I collagen amino terminal elongation peptide DAS28 score

First-authors address： Ningxia Hui Autonomous Region Peoples Hospital， Yinchuan 750002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.009

在內科疾病中類風濕性關節炎屬于較為常見的疾病一種，最大的特點為反復發作，對關節軟骨具有一定的破壞性，最終促使損傷的關節出現功能性障礙，引起殘疾[1-2]。最初發病時會出現炎癥，逐步使軟骨細胞退化或者出現骨壞死，同時也有較大部分的類風濕性關節炎患者會出現骨質疏松等問題，導致骨折甚至還會出現殘疾、畸形、疼痛等[3]。臨床中對類風濕性關節炎的治療以藥物為主，治療時間較長，并且病情不斷反復[4]。為了幫助類風濕性關節炎患者得到更加有效以及高效的治療方法，減少患者受到疾病的折磨，本研究使用環孢素A聯合甲氨蝶呤治療，不僅可以改善患者的癥狀，同時可以改善血清總I型膠原氨端延長肽的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月-2019年2月本院收治的類風濕性關節炎患者84例。納入標準：（1）研究前沒有使用其他的抗炎藥物或者治療類風濕性關節炎藥物;（2）至少有5個關節發生腫脹、觸痛等;（3）符合2010年美國和歐洲風濕機構或者學會制定的類風濕性關節炎診斷標準。排除標準：（1）合并糖尿病、高血脂、高血壓等心腦血管疾病等;（2）腎、肝、心等器官患有疾病等;（3）患有相關惡性腫瘤或者甲亢、甲減等;（4）溝通困難，不能準確的表達自身的感受者。按隨機數字表法分為對照組與研究組，每組42例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均進行常規對癥治療，如：胃黏膜保護、補鈣、止痛等。對照組進行甲氨蝶呤（生產廠家：悅康藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20113120，規格：100 mg）治療，100 mg/次注射，1次/周。研究組在對照組的基礎上加用環孢素A（生產廠家：華北制藥股份有限公司;批準文號：國藥準字H10960009;規格：25 mg）治療。溫水口服3 mg/次，1次/d。兩組均治療28 d。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組治療前后骨代謝相關指標。采用化學發光法檢測血清

25羥維生素D[25（OH）D]，采用電化學發光法檢測β-膠原降解產物（β-CTX）及總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（TPINP）。（2）比較兩組治療后類風濕性關節炎活動相關指標。包括C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、28處關節疾病活動度積分（DAS28）評分、觸痛關節數及腫脹關節數。采用魏氏改良法檢測血沉（ESR）、采用免疫比濁法檢測C反應蛋白（CRP）。DAS28=[0.56×觸痛關節數+0.28×腫脹關節數+0.7×ln（ESR）]×1.08+0.16。DAS28的評價標準：≤2.6分為疾病緩解;2.6分5.1分為疾病高度活動。（3）比較兩組不良反應發生情況，包括惡心、皮疹、嘔吐、食欲減退及腹瀉。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男12例，女30例;年齡23～53歲，平均（37.8±3.3）歲。研究組男14例，女28歲;年齡24～54歲，平均（38.6±3.1）歲。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后骨代謝相關指標比較 治療前，兩組TPINP、25（OH）D及β-CTX比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組TPINP與25（OH）D均高于治療前，而β-CTX低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，研究組TPINP與25（OH）D均高于對照組，而β-CTX低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后類風濕性關節炎活動相關指標比較 治療后，研究組觸痛關節數、CRP、DAS28評分、ESR及腫脹關節數均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 研究組發生不良反應為15例（35.7%）低于對照組6例（14.3%），兩組比較差異有統計學意義（字2=6.228，P<0.05），見表3。

3 討論

類風濕性關節炎是由于關節發生滑膜慢性炎癥最終引起骨質被破壞的一種免疫性疾病。在環境、感染、遺傳、性激素等因素中導致炎癥反應以及免疫應答出現異常，主要是由于炎性細胞因子的分泌以及慢性炎癥細胞發生浸潤等導致炎癥發生。抗風濕藥物或者早期的診斷可以幫助患者緩解病情，抑制關節受到破壞引起畸形等[5]。甲氨蝶呤在治療類風濕性關節炎中的效果被更多的學者認可，但是單獨使用此藥物的效果較慢，并且改善疾病的結果并不理想。為了更好地穩定和更快地緩解疾病發生，聯合使用抗風濕藥物效果更好[6]。環孢素A最早在骨髓移植或者器官移植中被應用更多，后經過研究發現其和T細胞的分化有一定的關系，所以在近幾年中環孢素A用于改善類風濕性關節炎中，但是機制暫時還不明確。

類風濕性關節炎的發生還會導致人體血管出現炎性反應，并且大多數為對稱性關節炎或者慢性關節炎，慢性滑膜炎還會導致血管增生最終形成血管翳，最終引起關節軟骨被破壞，發生關節畸形、腫脹等，促使患者喪失活動能力[7]。類風濕性關節炎的發生和血管中較多免疫細胞失調有一定的關系，血管中的B、T淋巴細胞大量增加或者浸潤，滑膜就會產生炎癥反應，更加刺激細胞炎癥因子的分泌以及B淋巴細胞和T淋巴細胞增生[8]。炎癥因子可以促進破骨細胞以及滑膜組織的纖維細胞的活性，促使身體中的骨吸收能力增強，引起骨質疏松或者骨破壞等。類風濕性關節炎患者的體內骨代謝異常和肢體功能喪失具有一定的關系，有研究發現患者身體內的骨轉化標志物的變化和類風濕性關節炎合并骨質疏松有一定的聯系性[9]。

類風濕性關節炎的發生和遺傳因素、地理因素、身體代謝、環境因素、營養、內分泌有一定的關系，屬于免疫炎癥，并且發生該疾病的女性高于男性。臨床中主要表現在多發、慢性、全身性病變、對稱性的關節炎等，早期發生可能導致腕關節受到連累，病情的發展速度較快[10]。也有部分學者表示發生類風濕性關節炎除了和炎癥因子分泌增多、滑膜血管中的B、T淋巴細胞的增多有關，和多種免疫細胞的第三條防線出現失調也有一定的關系，發病機制暫時不清楚但是根據研究，較多臨床癥狀和骨代謝出現異常有關[11-12]。治療類風濕性關節炎一般采用藥物治療，無特效藥，具有容易復發，難以康復，治療時間較長等特點，為了更好地幫助患者具有高效的治療方法，減少疾病對患者的折磨，本研究使用環孢素A聯合甲氨蝶呤治療。

甲氨蝶呤是治療類風濕性關節炎患者的首選藥物，也是常用藥物的一種。并且在國際中被認定治療此類疾病最為有效的藥物，但是治療時間比較漫長，難治性類風濕性關節炎的作用暫不穩定，所以在此基礎上加用其他藥物是需要解決的問題之一[13-14]。

甲氨蝶呤可以抑制身體對骨的吸收，同時可以抑制產生更多的炎癥因子，緩解風濕癥狀。同時還可以減少細胞繁殖，降低DNA的復制合成，抑制炎性反應、炎癥因子生產、阻礙T細胞的分泌和增殖等優勢[15]。雖然甲氨蝶呤治療具有一定的效果，但是包含一定的毒性，長期使用或者大量使用都會增加毒性對患者身體的影響，常見骨髓抑制和肝毒性，所以不能高劑量長期使用，但是降低使用量，會降低治療效果，達不到理想中的狀態[16-17]。

環孢素A是由多個氨基酸形成的環狀多肽，同時也屬于強效免疫抑制劑，對于類風濕性關節炎具有一定的效果，和甲氨蝶呤的治療機制有異曲同工之效，可以抑制淋巴細胞的免疫反應，同時還可以更好的作用于淋巴細胞中[18-20]。本研究結果顯示，研究組不良反應發生率低于對照組（P<0.05），免疫過程中有炎癥因子參與，具有抗藥作用，環孢素A可以阻止炎性因子進行分泌，甲氨蝶呤和環孢素A可以更好的抑制淋巴細胞的免疫反應，兩種藥物聯合使用可以減少對患者身體的傷害，減少不良反應的發生。

25（OH）D、TPINP、β-CTX為骨代謝標志物，β-CTX為TPINP的降解物，同時可以作為骨轉移和吸收的指標。本研究結果顯示，治療后，研究組TPINP與25（OH）D均高于對照組，而β-CTX低于對照組（P<0.05），可見環孢素A聯合甲氨蝶呤治療的患者骨代謝明顯改善。治療后，研究組觸痛關節數、CRP、DAS28評分、ESR及腫脹關節數均低于對照組（P<0.05），說明環孢素A聯合甲氨蝶呤治療的患者的關節癥狀以及炎性反應均改善。

綜上所述，環孢素A聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎患者效果比較理想，可改善骨代謝指標，具有較高的臨床應用價值，應進一步推廣應用。

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（收稿日期：2019-11-21） （本文編輯：田婧）