腔隙性腦梗死患者輕度認知功能損傷的神經電生理特征及臨床意義研究

鄭慧，元小冬，張萍淑，王京，張健，李雪梅，劉業松

我國缺血性腦卒中患者腔隙性腦梗死發病率約為42.3%[1]，其中47%～75%的患者并發血管性認知功能障礙甚至血管性癡呆，嚴重降低了其生活質量[2-4]，因此早期評估缺血性腦卒中患者的認知功能現已成為亟須解決的重大問題。事件相關電位（event-relbted potentibl，ERP）是一種特殊的誘發電位，通過刺激、撤銷刺激神經系統可客觀反映人體認知加工時注意力、記憶力、思維等大腦神經電生理改變，而認知功能測評技術因具有較高的靈敏度和特異度而在臨床中得到廣泛應用[5]。本研究旨在探討腔隙性腦梗死患者輕度認知功能損傷神經電生理特征及其臨床意義，以期為早期評定患者認知功能提供客觀依據。

本研究創新點及局限性：

創新點：（1）本文研究了事件相關電位P1、N1、P2、N2、P3波群在腔隙性腦梗死患者輕度認知功能損傷中的變化，目前臨床相關研究較少；（2）本研究結合了影像學檢查、事件相關電位、臨床表現的多模態綜合分析，最終得出事件相關認知電位N2、P3波峰潛伏期、波幅改變是腔隙性腦梗死患者認知功能損傷的亞臨床狀態的結論，可為今后研究提供參考依據。局限性：（1）本文研究對象抑郁自評量表（SDS）評分均在參考范圍，但三組性別構成比、SDS評分存在統計學差異，存在選擇性偏倚，且本文并未對受試者定向力、回憶能力、命名能力、復述能力、三部命令、閱讀能力、書寫能力進行評估，因此今后需擴大樣本量以校正性別差異及SDS評分差異、完善簡明智能狀態量表（MMSE）內容評估，使結果結論更為精準；（2）本研究是單中心研究，缺乏多模態量表檢測，且并未對腔隙性腦梗死患者不同梗死部位與腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3的相關性進行研究，今后應擴大樣本量、多中心聯合、多量表檢測進一步研究證實。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2019年華北理工大學附屬開灤總醫院神經內科收治的腔隙性腦梗死患者464例，均符合腦小血管病診治專家共識組制定的《腦小血管病診治專家共識》[1]中的腔隙性腦梗死診斷標準。納入標準：（1）焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）[6]評定無焦慮、抑郁情緒；（2）意識清楚；（3）簡明智能狀態量表（Mini-mental State Examination，MMSE）[6]評分≤30分。排除標準：（1）Toast分型為大動脈粥樣硬化型者；（2）有神經疾病或精神疾病病史者；（3）認知功能中重度減退者。根據MMSE評分將所有患者分為觀察1組（MMSE評分為27～30分，352例）和觀察2組（MMSE評分為21～26分，112例）；另選取本院同期體檢健康者100例作為對照組。三組年齡、文化程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；三組性別、SAS評分、SDS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中觀察1組、觀察2組男性所占比例高于對照組，SAS評分、SDS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察2組SDS評分高于觀察1組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。本研究經華北理工大學附屬開灤總醫院醫學倫理委員會審核批準（批準號：2019020），并符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，且受試者對本研究知情同意。

表1 三組一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the three groups

1.2 方法

1.2.1 心腦血管疾病危險因素 調查受試者吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥情況。

1.2.2 腦梗死病灶分布情況 患者入院48 h內應用磁共振成像（GE Discovery MR 750W型）完成顱腦彌散加權成像掃描，以明確患者腦梗死病灶分布情況，包括額葉、顳葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心、丘腦、海馬、基底核、側腦室。

1.2.3 腦聽覺ERP波群測評 首先，向受試者詳細講解試驗的過程、目的及注意事項，再指導其靜坐于具有良好隔音和電磁屏蔽效果的ERP多功能實驗艙內，佩戴耳機，應用經典的Oddball范式以音頻2、音頻8作為聽覺誘發刺激，頻率2為小概率（20%）、頻率8為大概率（80%）。當受試者聽到頻率2時則點擊鼠標左鍵予以關注，預試驗后進行正式試驗并完成數據采集。觀察受試者腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3波峰潛伏期、波幅在FZ、CZ、PZ導聯時的變化情況。

1.2.4 認知功能 采用MMSE評估并比較三組記憶力、注意力/計算力及執行力情況，量表內容主要包括定向力、記憶力、注意力/計算力、回憶能力、命名能力、復述能力、三部命令、閱讀能力、書寫能力及執行力[2]。將記憶力、注意力/計算力、執行力評分＜3分、＜5分、＜1分分別定義為相應類別能力減退。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組心腦血管病危險因素比較 三組吸煙率、飲酒率及高血壓、高同型半胱氨酸血癥發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中觀察1組、觀察2組吸煙率、飲酒率、高血壓發生率、高同型半胱氨酸血癥發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察2組高同型半胱氨酸血癥發生率高于觀察1組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組糖尿病、高脂血癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 觀察組1和觀察組2腦梗死病灶分布情況比較兩組額葉、顳葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心、丘腦、海馬、基底核、側腦室梗死發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3檢測結果

2.3.1 腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期檢測結果 三組腦聽覺ERP波群P1在PZ導聯時波峰潛伏期及N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中觀察2組腦聽覺ERP波群P1在PZ導聯時波峰潛伏期長于對照組，N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期長于對照組、觀察1組，觀察1組腦聽覺ERP波群N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組腦聽覺ERP波群P1在FZ、CZ導聯時波峰潛伏期及N1、P2在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.3.2 腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波幅檢測結果 三組腦聽覺ERP波群N2在FZ導聯時波幅及P3在FZ、CZ、PZ導聯時波幅比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中觀察2組腦聽覺ERP波群N2在FZ導聯時波幅小于對照組，觀察1組、觀察2組腦聽覺ERP波群P3在FZ、CZ、PZ導聯時波幅小于對照組，觀察2組腦聽覺ERP波群P3在PZ導聯時波幅小于觀察組1，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2在FZ、CZ、PZ導聯時波幅及N2在CZ、PZ導聯時波幅比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表5）。

表2 三組心腦血管疾病危險因素比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of risk factors of cardiovascular and cerebrovascular diseases in the three groups

表3 觀察組1和觀察組2腦梗死病灶分布情況比較〔n（%）〕Table 3 Distribution of cerebral infarction lesions of observation group 1 and observation group 2

表4 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期比較（±s，ms）Table 4 Comparison of latent period of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

表4 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期比較（±s，ms）Table 4 Comparison of latent period of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

注：與對照組比較，aP＜0.05；與觀察1組比較，bP＜0.05

組別 例數 P1 N1 P2 FZ CZ PZ FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 100 66±15 66±19 63±25 147±27 150±27 148±23 239±32 234±29 234±32觀察 1 組 352 69±18 71±20 70±26 147±15 149±15 151±24 242±26 237±28 238±37觀察 2 組 112 70±20 73±24 75±32a 149±22 148±21 156±31 249±39 241±30 243±45 F值 1.491 2.345 3.545 0.290 0.145 2.086 2.423 1.244 1.038 P值 0.226 0.097 0.030 0.749 0.865 0.125 0.090 0.289 0.355組別 N2P3 FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 315±36 307±33 301±33 411±40 418±37 425±40觀察 1 組 328±55a 321±50a 321±47a 429±62a 439±62a 444±56a觀察 2 組 341±55ab 340±57ab 335±62ab 448±72ab 458±70ab 463±73ab F值 5.180 9.100 9.455 7.233 8.438 8.298 P 值 0.006 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表5 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波幅比較（±s，μV）Table 5 Comparison of amplitudes of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

表5 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波幅比較（±s，μV）Table 5 Comparison of amplitudes of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

注：與對照組比較，aP＜0.05；與觀察組1比較，bP＜0.05

組別 例數 P1 N1 P2 FZ CZ PZ FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 100 2.5±2.1 2.1±1.9 1.3±1.7 -7.0±3.1 -6.1±2.8 -4.1±2.4 3.6±2.6 2.9±2.9 1.3±2.3觀察 1 組 352 2.0±1.7 1.8±1.4 1.2±1.4 -6.5±2.7 -5.6±2.4 -3.7±2.0 3.7±2.4 2.9±2.4 1.1±1.8觀察 2 組 112 2.4±2.4 1.9±1.7 1.3±1.3 -6.7±3.1 -5.8±2.7 -3.5±2.1 4.0±3.4 3.1±3.0 1.5±2.3 F值 2.728 1.238 0.223 1.337 1.329 1.965 0.561 0.157 1.751 P值 0.066 0.291 0.800 0.264 0.266 0.141 0.571 0.854 0.175 P3 FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 2.7±2.6 -3.3±2.4 -2.8±2.0 5.1±2.8 5.1±2.6 5.3±2.3觀察 1 組 -1.8±2.9 -2.8±2.7 -2.4±2.2 4.1±3.1a 4.3±3.1a 4.4±2.7a觀察 2 組 -2.5±2.9a -2.6±2.8 -2.1±2.2 4.0±3.3a 4.1±3.2a 3.5±2.1ab F值 3.977 1.756 2.320 3.906 3.090 9.993 P值 0.019 0.174 0.099 0.021 0.046 ＜0.001組別 N2

2.4 三組記憶力、注意力/計算力、執行力減退發生率比較 三組記憶力、注意力/計算力、執行力減退發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中觀察2組記憶力、注意力/計算力減退發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察2組記憶力、注意力/計算力、執行力減退發生率高于觀察1組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

表6 三組記憶力、注意力/計算力、執行力減退發生率比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of the incidence decline in memory，attention/computing ability and execution abilityin the three groups

3 討論

腔隙性腦梗死是臨床常見的腦小血管病變，主要累及腦小穿支動脈和直徑為40～200 μm的小動脈、毛細血管及小靜脈，小動靜脈及毛細血管是構成腦組織血供的基本單位，對腦功能具有重要作用[7]。本研究結果顯示，觀察1組、觀察2組吸煙率、飲酒率及高血壓、高同型半胱氨酸血癥發生率高于對照組，心腦血管疾病危險因素對神經系統具有毒性作用，其可通過氧化應激反應損傷血管內皮細胞、刺激血管平滑肌細胞增殖，進而加重腦損傷和認知功能障礙[8-9]。腔隙性腦梗死患者多存在多發腦區梗死病灶，主要涉及額葉、顳葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心、丘腦、海馬、基底核、側腦室。本研究結果顯示，兩組梗死病灶分布情況間無統計學差異。腦小血管具有運輸血液的作用，可調節腦血流、血-腦脊液屏障。神經血管單元由血管內皮細胞、血管周圍細胞、神經元及神經膠質細胞構成，可在結構和功能上維持大腦微環境穩定[10]。腔隙性腦梗死可因多發腦區結構受損而產生一系列隱匿性或顯性認知障礙、疲乏、情緒低落、平衡障礙、尿失禁等癥狀和體征。

腦聽覺ERP波群是由易受刺激物理特性影響的外源性感知電位P1、N1、P2及不易受刺激物理特性影響的內源性認知電位N2、P3組成，與注意力、辨認、決策、記憶力等認知功能相關，可反映大腦對外來信息的初步認知加工過程[11]。本研究結果顯示，觀察2組腦聽覺ERP波群P1在PZ導聯時波峰潛伏期長于對照組，N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期長于對照組、觀察1組，觀察1組患者腦聽覺ERP波群N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期長于對照組，可見僅P1在PZ導聯時波峰潛伏期隨受試者認知功能減退而延長，其他外源性感知電位均無明顯改變，表明腔隙性腦梗死患者外源性感知反應能力無明顯損傷，能夠完成對一般外來事物的感知識別，但內源性認知電位N2、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波峰潛伏期隨受試者認知能力減退而延長，進一步表明腔隙性腦梗死伴認知功能正?；颊哒J知電位的波峰潛伏期較對照者已發生了明顯延長的電生理改變，出現信息認知功能細微改變，且內源性認知電位N2、P3變化早于臨床認知功能減退。認知過程是自刺激引起感覺、帶來信息，并有意向性地選擇知覺，再對信息進行初步加工，最后進行高層次的分析和總結[12]。研究表明，無癥狀性腦梗死患者大腦灰質體積與其認知功能相關，且患者P3波峰潛伏期與額葉、顳葉、海馬體積呈負相關，P3波幅與額葉、顳葉體積呈正相關[13]。

本研究結果顯示，三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2在FZ、CZ、PZ導聯時波幅及N2在CZ、PZ導聯時波幅比較差異無統計學意義，但觀察2組腦聽覺ERP波群N2在FZ導聯時波幅小于對照組，觀察1組、觀察2組腦聽覺ERP波群P3在FZ、CZ、PZ導聯時波幅小于對照組，觀察2組腦聽覺ERP波群P3在PZ導聯時波幅小于觀察組1，可見受試者外源性感知電位P1、N1、P2在FZ、CZ、PZ導聯時波幅無明顯變化，而內源性認知電位N2在FZ導聯時波幅、P3在FZ、CZ、PZ導聯時波幅均隨認知能力減退而降低；另外，腔隙性腦梗死伴認知功能正常患者P3波幅降低早于臨床表現的出現，進一步表明腔隙性腦梗死伴認知功能正常的患者處于亞臨床認知損傷狀態。目前關于內源性認知電位P3的腦內起源尚不完全明確，可能與頂下聯絡區、額葉前部、丘腦內側、中腦網狀結構、海馬、杏仁核等皮質、皮質下和邊緣系統結構有關[14-15]。本研究結果顯示，腔隙性腦梗死患者多發梗死病灶涉及多個腦區。神經血管單元損傷是腦聽覺ERP波群電生理改變的病理基礎，可導致大腦對刺激信息做出的認知加工能力出現異常，本研究結果還顯示，觀察2組記憶力、注意力/計算力減退發生率高于對照組，觀察2組記憶力、注意力/計算力、執行力損傷發生率高于觀察1組，可見腔隙性腦梗死伴輕度認知功能損傷患者在記憶力、注意力/計算力、執行力方面均出現明顯功能障礙。研究顯示，腔隙性腦梗死?？蓪е侣曰螂[匿性進展的認知功能障礙或血管性癡呆，主要認知功能損傷特征表現為注意力及執行力障礙，記憶功能受累中的再認知功能相對保留，符合皮質下損傷的典型表現[15-16]，本研究結果與之相似。腦聽覺ERP波群ERP技術可于腔隙性腦梗死患者發病早期動態觀察其神經認知電生理狀態，若患者出現亞臨床狀態則及時予以干預性康復治療，以提高患者的生活質量。

綜上所述，腔隙性腦梗死患者腦聽覺ERP波群P1、N1、P2無明顯電生理改變，但腦聽覺ERP波群N2、P3波峰潛伏期可隨患者認知功能減退而延長、波幅明顯降低，即認知電位改變是腔隙性腦梗死患者輕度認知功能損傷的亞臨床狀態。

本文無利益沖突。