養血清腦顆粒治療更年期腦血管痙攣臨床觀察

夏冬琴，李榮亨

（1.重慶大學附屬腫瘤醫院中 醫腫瘤科，重慶 400030；2.重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科，重慶 400016）

臨床上只有少數腦血管痙攣為病理性改變所致，如蛛網膜下腔出血、腦血管動靜脈畸形；而多數則是一種功能性變化，常與人的情緒緊張、精神刺激相關，表現為頭昏、頭痛、耳鳴等癥。長期臨床觀察發現，處于更年期的女性更容易發生腦血管痙攣。本研究用養血清腦顆粒及替勃龍治療更年期腦血管痙攣效果較好，報道如下。

1 臨床資料

共300例，均為2014年3月至2015年1月重慶醫科大學附屬第一醫院中西醫結合科門診患者，隨機分為試驗組、對照組、聯合用藥組各100例。3組年齡、停經時間、改良Kupperman評分、腦血管痙攣條數、性激素水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1、2。

表1 3組臨床資料比較 （±s）

表1 3組臨床資料比較 （±s）

血管痙攣條數（條）試驗組 100 50.12±4.30 34.50±34.61 30.54±5.74 3.28±1.02對照組 100 50.98±3.86 37.40±38.89 31.83±6.25 3.10±1.11聯合用藥組 100 51.04±4.00 36.57±36.07 31.83±5.16 3.18±1.08 F 1.43 0.15 1.50 0.63 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例 年齡（歲） 停經時間（月）改良Kupperman評分（分）

表2 3組治療前性激素指標比較 （±s）

表2 3組治療前性激素指標比較 （±s）

組別 例 E2（μmol/L） FSH（IU/L） LH（IU/L）試驗組 100 18.52±14.04 51.73±22.96 25.41±13.24對照組 100 15.41±14.90 55.23±22.41 28.00±12.04聯合用藥組 100 17.04±17.68 56.73±21.67 28.60±12.51 F 0.86 1.27 1.61 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

納入標準：婦女40～60歲，停經3個月以上，改良Kupperman評分在15分以上，性激素測定雌二醇（E2）顯著降低、卵泡刺激素（FSH）明顯增高，有腦血管痙攣引起的頭昏、健忘、兩目昏花、耳鳴癥狀中1項或多項（分級量化標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［1］，見表3），經顱多普勒（TCD）證實有1條或多條腦血管痙攣存在。

表3 腦血管痙攣主要癥狀分級量化標準

排除標準：近1月內服用過改善腦血管痙攣藥物如尼莫地平、倍他司汀，近6周內接受過激素替代治療，近1個月使用過其他改善更年期癥狀的藥物或保健食品如中草藥、改善睡眠藥物、抗抑郁藥物、大豆異黃酮，近1周內接受過精神分析、心理咨詢等治療，有性激素依賴性惡性腫瘤病史，近半年內宮頸細胞學檢查結果宮頸上皮內瘤變（CIN）Ⅱ級、Ⅲ級或者其他宮頸檢查提示異常（炎癥除外），過敏體質或對本藥過敏，合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病及精神病。

2 治療方法

試驗組口服養血清腦顆粒（天士力制藥集團股份有限公司生產，國藥準字Z10960082）4 g，1日3次。

對照組口服替勃龍片（北京紫竹藥業有限公司生產，國藥準字 H200201 98）2.5mg，1日1次。

聯合用藥組口服替勃龍片2.5mg ，1日1次；養血清腦顆粒4g，1日3次。

3組均3個月為一療程，門診隨訪。

3 療效標準［1］

痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失， 癥狀積分減少大于等于95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少70%～94%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，癥狀積分減少30%～69%。無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，癥狀積分減少不足30%。

4 治療結果

3組均有脫落，完成治療試驗組89例，對照組86例，聯合用藥組93例。3組治療前后主要癥狀積分比較見表4。

表4 3組治療后主要癥狀積分比較 ［M（P25、P75），±s］

表4 3組治療后主要癥狀積分比較 ［M（P25、P75），±s］

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

組別 例 時間 M（P25、P75） images/BZ_6_2104_2226_2132_2277.png±s t/Z P試驗組 89 治療前 9.00（7.00，11.00） 9.07±2.22 -6.78 ＜0.05治療后 6.00（4.00， 8.00） 5.73±2.76△對照組 86 治療前 9.00（7.00，11.00） 8.77±2.41 5.56 ＜0.05治療后 6.50（4.00， 9.00） 6.48±2.81△聯合用藥組93治療前9.00（7.00，10.00）8.60±2.01-7.98＜0.05治療后5.00（3.00， 6.00）4.42±2.15△

3組臨床療效比較見表5。

表5 3組臨床療效比較 例（%）

試驗組治療前后各癥狀評分比較見表6。

表6 試驗組治療前后各癥狀評分比較 ［M（P25、P75），±s］

表6 試驗組治療前后各癥狀評分比較 ［M（P25、P75），±s］

注：與治療前比較，*P＜0.05。

癥狀 例 時間 M（P25、P75） images/BZ_6_2104_2226_2132_2277.png±s t/Z P頭痛 89 治療前 2.00（1.00，2.00） 1.54±0.64 -3.90＜0.05治療后 1.00（1.00，2.00） 1.11±0.73*頭昏 89 治療前 2.00（1.00，2.00） 1.45±0.72 -3.51＜0.05治療后 1.00（0.00，2.00） 0.98±0.75*健忘 89 治療前 2.00（1.00，2.00） 1.69±0.51 -4.78＜0.05治療后 1.00（1.00，2.00） 1.23±0.67*兩目昏花 89 治療前 1.00（1.00，2.00） 1.36±0.74 -3.00＜0.05治療后 1.00（1.00，2.00） 1.06±0.68*耳鳴 89 治療前 1.00（0.00，1.00） 0.88±0.74 -2.44＜0.05治療后 1.00（0.00，1.00） 0.64±0.59*

3組治療期間無不良反應，治療前后血常規、尿常規、肝功、腎功均在正常范圍。

5 討 論

腦血管痙攣多數是一種功能性變化，常與人的情緒緊張、精神刺激相關。當外界刺激或緊張激動時，支配腦血管的腎上腺素能神經興奮性增高，從而引起血管過度收縮而致血管痙攣。若血管痙攣長期存在，大腦缺血、缺氧，臨床即會表現出頭昏、頭痛、耳鳴等癥。臨床工作中我們發現，處于更年期的女性更容易發生腦血管痙攣，可能與這一時期雌激素水平下降引起的血管舒縮功能失衡有關。一氧化氮（NO）是重要的舒血管物質，內皮素（ET）是重要的縮血管物質。已有研究發現雌激素（E2）與NO呈正相關，與ET 呈負相關［2］。更年期的女性隨著E2水平下降，NO濃度亦隨之下降，ET濃度增加，因此常導致血管緊縮痙攣。

血管內皮細胞具有重要的內分泌功能，可以分泌多種血管活性物質。包括前列環素（PGI2）、NO等舒血管物質，ET-1、血栓素A2（TXA2）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等縮血管物質。這些物質協同調節血管張力、維持血壓、影響平滑肌細胞增殖、參與血小板功能調節、防止血栓形成。雌激素對血管的解痙作用，主要是通過影響上述血管活性物質的生成及分泌實現的。Lin CL等［3-5］發現，雌激素可減輕蛛網膜下腔出血誘導的腦血管痙攣，其機制可能與其降低ET-1的生成，抑制iNOS的過度表達，維持內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的正常表達水平，降低齒狀回中腺苷A1受體（ AR-A1）代償性的增加有關。謝禮華等［6］發現，雌激素聯合尼莫地平較單用尼莫地平能更好的治療蛛網膜下腔出血后的腦血管痙攣，其機制與其降低血液及腦脊液中ET水平、升高NO水平相關。Wassmannn S等［7］報道，雌激素缺乏可使血管自由基生成增加，血管中血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1受體）表達增加，從而增AngⅡ誘導的血管收縮，而雌激素替代療法可防止這些病理變化。不對稱二甲精氨酸（ ADMA）是內源NOS抑制物，雌二醇可通過雌激素受體α（ERα）恢復由氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的內皮細胞中二甲精氨酸- 二甲賴氨酸水解酶（DDAH）活性，從而降低ADMA水平，恢復NO的產生［8］。雌二醇可下調iNOS的表達，上調eNOS的表達，對抗同型半胱氨酸（Hcy）誘導的NO生成減少［9］。此外，植物雌激素α-玉米赤酶醇（α-ZAL）可抑制Hcy誘導的ET-1的分泌，可能與其減少Hcy誘導的活性氧（ROS）的產生、從而抑制細胞外信號調節激酶（ERK）磷酸化及轉錄因子激活蛋白-1（AP-1）的激活有關［10］。

替勃龍是一種組織選擇性雌激素活性調節劑。王赫等［11］發現，絕經后婦女服用替勃龍3個月后，其血清NO水平較服藥前明顯提高，而血清ET-1水平較前明顯降低，提示替勃龍對血管的擴張作用，與其調節血管活性物質有關。

養血清腦顆粒具有擴張血管、降低血液黏稠度、抗凝、抗血小板聚集等作用。李光來等［12］發 現其可升高慢性腦供血不足患者血清NO水平，降低血管內皮素-1（ET-1）水平，改善內皮依賴性血管舒張功能（EDD），從而達到擴張血管作用。劉斌等［13］發現，本藥可能通過提高一氧化氮合酶（NOS）活性、增加NO含量，起到擴張血管作用。方中川芎主要含有苯酞類、酚酸類化合物，李亞杰等［14］發現川芎提取物可降低血黏度，改善微循環。當歸揮發油、當歸多糖、有機酸、黃酮等是當歸的主要化學成分，揮發油中主要含有苯酞類化合物，吳國泰等［15］發現當歸揮發油可顯著舒張兔離體胸主動脈平滑肌，可能與其阻斷α受體、抑制電壓依賴性鈣通道相關。李偉霞等［16］發現川芎、當歸配伍可明顯改善急性血瘀大鼠的全血黏度及血漿黏度。鉤藤堿是鉤藤的主要活 性成分之一，張麗心等［17］發現鉤藤堿可不同程度的對抗高濃度的鉀離子、去氧腎上腺素（PE）、5-羥色胺（5-HT）引起的腦基底動脈收縮，具有擴血管作用。蒽醌類物質為決明子的主要化學成分，毛萬姮等［18］發現決明子提取物可對抗氯化鉀、PE引起的血管收縮。進一步研究發現，其擴血管作用可能通過抑制受體操縱性鈣通道開放，從而降低細胞外鈣內流實現，且可能具有內皮依賴性，亦可能通過減少血管內皮細胞誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的產生，增加NO的分泌有關。許松日等［19］發現夏枯草的無水乙醇提取物具有內皮依賴性血管舒張作用，梁健欽［20］等進一步發現夏枯草提取物可顯著增加大鼠血清 NO 含量、降低ET含量。張太平 等［21］發現雞血藤提取物可抑制血小板聚集，對離體胸主動脈有血管舒張作用。王 勝春等［22］發現延胡索可對抗去甲腎上腺素（NE）引起的動脈收縮，具有解痙作用。研究表明，養血清腦顆粒組方中多味藥物具有解痙擴血管作用，與復方藥理研究所得出的結論一致。臨床觀察發現，養血清腦顆粒對腦血管痙攣引起頭昏、失眠、健忘等癥有較好的改善作用，且未發現養血清腦顆粒有不良反應。