惡性高血壓性血栓性微血管病的臨床病理分析

王文榮 李秋芬 毛俐嬋

惡性高血壓（MHT）是血栓性微血管病（TMA）的一種病因，出現(xiàn)腎損害發(fā)生率63%，表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿、血尿及腎功能損害，如治療不及時，可迅速進展至尿毒癥［1］。一般認為，隨著新型降壓藥的應用、對MHT的認識不斷提高，預后也應明顯改善。但近期研究顯示MHT的發(fā)病率并未下降，年發(fā)病率穩(wěn)定于0.8～0.94/10萬［2］。國內外相關文獻報道較少。本文回顧性分析經(jīng)腎活檢病理證實為TMA的21例MHT患者的臨床、病理和預后，加強對惡性高血壓性TMA的認識。報道如下。

1 資料與方法

l.1 臨床資料 2010年9月至2019年9月本院MHT患者 21 例，男 19 例，女 2 例；年齡 20～69（36±10.7）歲。病程0.06～13（3.69±4.6）個月。納入標準：（1）血壓急劇升高，舒張壓≥130mmHg；（2）眼底病變呈現(xiàn)出血、滲出和（或）視乳頭水腫（Keith-WagenerIII或Ⅳ級病變）；（3）腎活檢病理示：葉間動脈增生性動脈硬化或“蔥皮樣”改變，和（或）葉間動脈/入球小動脈內膜黏液性增厚、血栓、纖維素樣壞死；（4）排除內分泌性和腎血管性高血壓。根據(jù)腎活檢免疫熒光檢查是否存在腎小球系膜區(qū)或毛細血管處免疫球蛋白A、G或M沉積，以及電鏡檢查，將21例患者分為腎炎組（GN組，7例）和原發(fā)性高血壓組（HT組，14例）。

1.2 治療方法 對于無心力衰竭、高血壓腦病、高血壓危象等的惡性高血壓患者，可在6h內，通過靜脈使用降壓藥物使血壓緩慢降至160～170/100～105mmHg或血壓下降最大幅度小于治療前血壓的25%。合并上述高血壓急癥者，則應在幾分鐘至幾小時內使血壓下降至安全水平。待血壓穩(wěn)定以后，逐漸加用口服降壓藥并調整藥物劑量，待口服藥發(fā)揮作用后，方可逐漸將靜脈降壓藥物逐漸減量至停用，使血壓穩(wěn)定于<140/90mmHg。對有透析指征的患者行血液透析治療。

1.3 觀察指標 （1）臨床資料：年齡、性別、起病至確診時的病程、有無高血壓、糖尿病史、入院時血壓、身高、體重。（2）實驗室檢查：記錄患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、乳酸脫氫酶（LDH）。（3）腎臟病理檢查指標包括：動脈急性病變（內膜黏液性增厚、血栓、纖維素樣壞死），動脈慢性病變（洋蔥皮樣改變，內膜纖維性增厚），腎小球球性硬化比例，腎小球缺血性病變，腎小管萎縮和間質纖維化的百分比，有無腎皮質壞死。腎小管間質的慢性病變分別按0%，1%～25%，25%～50%，>50%病變比例進行0～3分的積分，總分6分。腎組織免疫熒光染色檢查IgG、IgA、IgM、補體C3、C4及Clq的強度及部位。部分患者行腎組織電鏡檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件。計量資料以（）表示，用t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床及實驗室指標比較 見表1。

表1 兩組患者臨床及實驗室指標比較（）

表1 兩組患者臨床及實驗室指標比較（）

注：與GN組比較，*P<0.05

項目 GN組（n=7） HT組（n=14）男/女（n） 5/2 14/0年齡（歲） 33.1±9.14 37.5±11.4病程（月） 4.03±4.35 3.29±4.77高血壓史［n（%）］ 5（71.4） 10（71.4）腎炎史［n（%）］ 2（28.6） 0肥胖［n（%）］ 1（14.3） 3（21.4）糖尿病［n（%）］ 0（0） 7（50.0）*收縮壓（mmHg） 208±33 226±25.9舒張壓（mmHg） 136.7±25.2 138±15.6 LDH升高［n（%）］ 2（28.6） 5（35.7）血小板減少［n（%）］ 2（28.5） 3（21.4）血色素（g/L） 92.7±28.1 118±29.7貧血［n（%）］ 5（71.4） 6（42.9）白蛋白（g/L） 33.3±3.63 37.4±3.5*血肌酐（μmol/L） 501±445 358±429尿蛋白（g/24h） 2.78±2.05 1.63±1.41尿蛋白>2.5g/24h［n（%）］ 3（42.9） 4（28.6）鏡下血尿/肉眼血尿［n（%）］ 1（14.3） 4（28.6）

2.2 腎臟病理表現(xiàn) 所有患者血壓控制良好、凝血功能正常時進行腎活檢，GN組1例透析患者腎穿后并發(fā)腎周大血腫。所有患者均存在TMA的特征性血管病變，從弓形動脈至入球小動脈均可受累（見圖1）。GN組均見動脈慢性病變，僅見1例血栓形成，1例動脈纖維素樣壞死。HT組2例患者僅見動脈慢性化病變，其余12例動脈急性和慢性化病變并存，其中7例可見動脈血栓形成，2例可見動脈纖維素樣壞死，均未見腎皮質壞死。GN組3例為IgA腎病，3例為系膜增生性腎炎，1例為紫癜性腎炎。其中3例見腎小球缺血性病變，2例可見新月體形成，腎小球硬化比例、小管間質及動脈慢性化病變一致。HT組患者均未見腎小球體積增大，6例可見腎小球缺血性病變，2例見新月體形成，小管間質慢性化病變重于腎小球病變。GN組的腎小球硬化比例和小管間質慢性積分均重于HT組（見表2，圖1）。GN組免疫熒光可見4例患者IgA+～3+伴補體C3沉積，3例IgM/C3/C1q2+沉積。HT組免疫熒光見6例全陰性，其余8例可見IgM/C3/C1q節(jié)段沉積。GN組3例患者行電鏡檢查，均可見電子致密物沉積及足突融合（見圖1）。HT組8例患者行電鏡檢查均未見電子致密物，可見足突融合。HT組2例患者于就診后1年行腎活檢。1例患者就診時血肌酐107μmol/L，尿蛋白4.5g/24h，1年后復查血肌酐175μmol/L，尿蛋白0.31g/24h，遂行腎活檢，病理見腎小球硬化24%，纖維性新月體8%，小管萎縮及間質纖維化均>50%，見小葉間動脈、小動脈內膜腫脹，黏液變性，血栓形成，小動脈增厚伴透明變性及洋蔥皮樣改變。另1例患者腎活檢時尿檢轉陰性，肌酐134μmol/L，病理見腎小球硬化12%，小管萎縮及間質纖維化均>25%，小動脈內膜黏液性增厚。

表2 GN組與HT組病理指標比較（）

表2 GN組與HT組病理指標比較（）

注：與GN組比較，*P<0.05

GN組（n=7） HT組（n=14）腎小球球性硬化比例 0.45±0.31 0.15±0.1*間質纖維化/小管萎縮 5.6±0.89 4.14±1.47*動脈急性病變［n（%）］ 2（28.6） 12（85.7）*動脈慢性病變［n（%）］ 7（100） 14（100）

圖1 腎活檢光鏡及電鏡下改變

2.3 治療和臨床轉歸 急性期給予靜脈持續(xù)泵入硝普鈉、烏拉地爾或硝酸甘油注射液降壓，血壓平穩(wěn)下降后逐漸加用口服降壓藥，包括鈣拮抗劑、β受體阻斷劑、可樂定、哌唑嗪，其中HT組2例患者給予ARB/ACEI降壓。GN組根據(jù)腎臟病理予激素治療，2例患者給予強的松龍20mg/d治療。GN組3例患者行透析治療，腎小球硬化比例均>75%。HT組2例患者接受透析治療，腎小球硬化比例分別為22%、28.6%。16例患者隨訪1～6年。GN組中2例失訪，3例血透患者均未擺脫透析，1例隨訪1年時血肌酐穩(wěn)定，1例血肌酐明顯增高。HT組中3例失訪，2例透析患者中1例擺脫透析，1年后2例血肌酐降至正常范圍，3例下降>50%，2例血肌酐穩(wěn)定，2例1年后血肌酐上升>50%遂行腎活檢（其中1例隨訪6年發(fā)展至終末期腎衰竭）。

3 討論

MHT是TMA的一種，其發(fā)病機制不清，補體因子H可能參與其腎損傷的病理過程［3］。病理表現(xiàn)與感染、妊娠、自身免疫性疾病等引起的典型TMA相似，但臨床表現(xiàn)輕于后者，預后也優(yōu)于后者［4］。腎臟是最易累及的靶器官，可迅速進入腎衰竭。早期診斷、早期治療對于改善患者的預后有重要意義。

本資料結果顯示，MHT性TMA臨床表現(xiàn)與典型的TMA不同：（1）男性多于女性，部分伴高血壓、肥胖、糖尿病史，均未正規(guī)用藥，可能與患者對疾病的危害性缺乏認識導致高血壓治療率低下，發(fā)生MHT。（2）典型TMA表現(xiàn)為溶血性貧血，血小板減少及急性腎功能不全，可伴精神癥狀，發(fā)熱，而本資料中患者血小板下降發(fā)生率不高，無血管內溶血表現(xiàn)，無精神神經(jīng)癥狀及發(fā)熱，不具有典型的TMA表現(xiàn)，可能與腎內科患者就診疾病譜不同有關。（3）腎臟病均表現(xiàn)為腎功能異常、蛋白尿，可伴有血尿。單靠臨床表現(xiàn)診斷會漏診TMA，必須結合病史和腎活檢病理進行診斷。

原發(fā)性高血壓是我國MHT的常見原因，繼發(fā)性MHT以腎實質性為主［5］。既往報道腎實質性MHT預后較非腎實質性差。腎實質性MHT中以IgA腎病常見，1年腎存活率 36%～55%［6］。原發(fā)性MHT患者 5、10年腎存率84%、72%。不同病因選擇治療方案時有一定差異，對原發(fā)性MHT性TMA患者治療以降壓為主，而對GN引起的MHT性TMA需根據(jù)病理予激素和（或）免疫抑制劑治療。故盡早明確MHT的病因對預后極為重要。本資料顯示，GN組與HT組患者間，腎外表現(xiàn)、蛋白尿水平、鏡下血尿/肉眼血尿發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，僅GN組患者血漿白蛋白較低，從臨床表現(xiàn)和檢驗難以區(qū)分二者。故在血壓控制平穩(wěn)、凝血功能正常、無腎萎縮的前提下盡早行腎活檢明確病因非常必要，也是比較安全的。本資料中僅1例透析的腎炎患者出現(xiàn)腎穿后大血腫。

兩組患者診斷主要根據(jù)腎組織免疫熒光和電鏡區(qū)別。本資料表明，GN與HT組患者在病理上存在較大差別。GN患者的血管損害可以是慢性進行性加重的腎性高血壓表現(xiàn)，表現(xiàn)為小動脈管壁增厚、玻璃樣變等良性腎硬化改變，也可以有MHT的中小血管的洋蔥皮樣改變、血栓和纖維素樣壞死等改變。GN患者腎小球、小管間質及血管病變程度一致，動脈病變以慢性病變?yōu)橹鳎芗毙圆∽冚p于原發(fā)性MHT組，僅1例患者見微血栓形成，1例動脈纖維素樣壞死。腎小球硬化程度是IgA腎病的重要預后指標之一，最高血肌酐水平和腎臟慢性病變積分是決定1年腎臟存活的重要指標［7］，腎內微動脈病變程度是預后不良的獨立危險因素［6］。腎小球病變輕的腎炎患者，血壓控制穩(wěn)定、激素/免疫抑制劑治療原發(fā)病，腎功能也可有所恢復。程敘楊等報道血肌酐的下降主要在治療后1～6個月內，有20%患者在1年后擺脫透析［7］。本資料中3例透析的GN患者腎小球硬化比例均>75%，伴有動脈慢性化病變，均未能擺脫透析。

而HT組患者腎小球病變明顯輕于小管間質及小動脈病變，腎小球硬化比例明顯低于GN組，小動脈可見急性、慢性病變并存，與陳瑜等［8］報道結果一致。原發(fā)性MHT病變部位在血管，血管內皮損傷、微血管內凝血、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，促使小動脈增生性內膜炎、纖維素樣壞死及微血栓形成，重者動脈管腔狹窄乃至閉塞導致腎組織缺血。腎小球及小管間質病變繼發(fā)于缺血，小管間質尤其是髓質部小管間質對缺血最為敏感，受累的血管越大、范圍越廣、程度越重的患者，小管間質慢性化病變程度越重。血管病變較輕的患者，血壓控制良好后腎功能可完全恢復正常。隨訪的11例HT組患者，僅1例未擺脫透析，8例腎功能穩(wěn)定或好轉，2例腎功能惡化。

一般認為，MHT患者血壓控制良好后，蛋白尿可以得到緩解，甚至消失，腎臟病變可能逆轉。本資料中HT組中2例患者血壓控制良好后1年尿檢轉陰，但血肌酐上升，方行腎活檢，病理仍可見小動脈急性病變。提示血壓控制平穩(wěn)后，高灌注高濾過引起的蛋白尿改善，但腎血管和小管間質損害并不一定能逆轉，甚至可能進行性加重。推測可能因素：（1）腎血流的自身調節(jié)機制打破；（2）腎血管損傷后腎素激活，腎組織缺血，小管間質尤以髓質部分對缺血最為敏感，損傷不能修復；（3）該患者存在多種心血管病危險因素，如血脂紊亂、肥胖、糖尿病，也加重腎病進展。這2例患者血肌酐進行性上升，其中1例6年后進展至終末期腎衰。

總之，惡性高血壓性血栓性微血管病并不罕見，腎組織病理特點、免疫熒光、電鏡改變及預后與病因有關，腎活檢是明確病因的有效手段。經(jīng)過積極降壓治療部分患者可好轉，部分患者動脈病變仍可進展。