炎癥相關指標對局部晚期食管鱗癌預后的影響

姚彬 鄭斯元 陳俊 龐林榮

食管癌作為消化道最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率都呈現緩慢的下降趨勢。40%～60%患者在就診時便失去手術機會［1］。全身炎癥評分（SIS）是建立在血清白蛋白水平、淋巴細胞數、單核細胞數的綜合指標，有研究將SIS用來評估腎透明細胞癌手術患者的預后，并得到陽性結果［2］。中性-淋巴細胞計數比（NLR）是中性粒細胞計數和淋巴細胞計數的比值，在包括肺癌、胃食管癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤中，較高NLR與不良預后存在相關性［3-4］。營養預后指數（PNI）是建立在血清白蛋白和淋巴細胞計數的臨床指標，近年來在越來越多的腫瘤上得到驗證［5-6］，提示與預后明顯相關。本文探討SIS、NLR、PNI在不可手術切除的局部晚期食管鱗癌患者預后中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月至2016年12月寧波市鄞州人民醫院經胸外科評估后不能手術的局部晚期食管鱗癌患者，且在接受治療前1周內有可評估的血常規資料，均接受同步放化療聯合尼妥珠單抗200mg，1次/周的靶向治療，化療方案為多西他賽 100～120mg d1+ 順鉑 30～40mg d1～3，1次 /3周，放療方式均為逆向調強適形放療（IMRT，照射1次/d，5d/周）。排除標準：（1）有其他腫瘤病史；（2）5年內接受過放化療、靶向治療或免疫治療；（3）未完成全程治療；（4）合并其他部位的感染；（5）有反流性食管炎病史；（6）肝臟、腎臟功能異常。

1.2 方法 收集患者在接受治療前1周內血常規和生化檢查。SIS計算方式［4］：血清白蛋白水平<40g/L且NLR<4.44，則SIS評分為2；血清白蛋白水平<40g/L，或NLR<4.44，則SIS評分為1；若血清白蛋白水平>40g/L且NLR>44.4，則SIS評分為0；PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細胞計數（109/L）。

1.3 統計學分析 采用IBM SPSS Statistics17.0統計軟件進行分析。計量資料以（）表示，用t檢驗；計數資料以n（%）表示，用Fisher精確檢驗；采用ROC分析PNI、NLR的cut-off值；采用Kaplan-Meier和對數秩檢驗分析生存曲線。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 41例患者，其中男36例（86.66%），女5例（13.33%），中位年齡60（49～87）歲。腫瘤長度>5.5cm 20例（48.78%），≤5.5cm 21例（51.22%），上中下段腫瘤分別有11例（26.8%）、15例（36.6%）、15例（36.6%），其中IIIA期21例（51.2%），IIIB期20例（48.8%）（見表1）。

表1 41例患者臨床特征［n（%）］

2.2 NLR、PNI與食管鱗癌臨床特征的相關性 食管鱗癌不同N分期及TNM分期與NLR、PNI間存在一定的相關性（見表2）。通過ROC分析得出PNI的cutoff值為47.825，即低PNI 19例（46.34%），高PNI22例（53.66%）；NLR的cut-off值為2.935，低NLR 23（56.1%）例，高NLR 18例（43.9%）。SIS是建立在血清白蛋白水平、淋巴細胞數、單核細胞數的綜合指標，評分0分 8例（19.51%），1分 20例（48.78%），2分13例（31.71%）。SIS與腫瘤長度、N分期、TNM分期差異有統計學意義（P<0.05），PNI與腫瘤長度差異有統計學意義，NLR與性別、N分期、TNM分期間差異有統計學意義（P<0.05）（見表3）。

表2 NLR、PNI與食管鱗癌不同分期比較（）

表2 NLR、PNI與食管鱗癌不同分期比較（）

項目 NLR PNI T 分期 T2 3.35±1.18 48.93±2.68 T3 3.06±2.16 48.24±4.11 P值 0.734 0.677 N分期 N1 2.03±0.84 50.46±4.10 N2 3.79±2.42 47.06±3.15 P值 0.006 0.006 TNM分期 IIIA 2.29±1.08 50.00±4.14 IIIB 3.87±2.38 46.51±3.07 P值 0.008 0.004

表3 SIS、PNI、NLR與食管鱗癌臨床特征的單因素分析

2.3 SIS、NLR、PNI與預后的相關性 41例患者中位隨訪時間20個月，中位無疾病進展生存期（PFS）11.0個月，1年PFS率為73.2%；中位OS為20.0個月，1年OS率為80.5%，2年OS率為22%。高NLR、低PNI提示更長的PFS與OS（P<0.05）。低SIS也顯示更優的PFS和OS（P<0.05），SIS值為1和2的生存曲線相互交織，與SIS值為0的生存曲線顯著分離。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

本資料結果顯示，高SIS與更大的腫瘤長度、更強的淋巴結侵襲性、高TNM分期顯著相關，且降低患者的PFS和OS；高NLR更多出現在女性、更強的淋巴結侵襲、高TNM分期患者中；低PNI與更大的腫瘤長度、高TNM分期顯著相關。提示，SIS、NLR、PNI等指標能為不可手術的局部晚期食管鱗癌患者提供預后參考價值。

癌癥相關炎癥的特征包括炎癥細胞的浸潤和腫瘤組織中炎癥介質的產生、組織重塑、組織修復和血管生成［7］，在一定程度上反映非腫瘤組織中的炎癥狀態［8］。此外，炎癥在引起微環境變化的基礎上還能引起全身炎癥狀態的改變，促進腫瘤的發展和轉移［9］。因此，腫瘤微環境中復雜的炎性細胞/介質狀態可體現在外環境中，能夠通過監測相關的炎癥指標，間接了解腫瘤本身的狀態以及患者預后的差異。

近年來有較多研究發現炎癥細胞及其相關指標與多種實體瘤的預后密切相關。近期有研究發現，NLR和PNI可以預測食管癌新輔助治療的不良反應和預后［10］，且在食管癌手術患者中高NLR與病理完全反應呈負相關，與復發風險相關［11］。原發性肺癌術前高NLR狀態作為完全切除術后生存率的獨立預測因子，與肺癌的分期相關［12］，另外高NLR可能與晚期非小細胞肺癌一線鉑類化療療效差相關，且PFS與OS較短［13］。

本資料結果顯示，SIS與食管鱗癌患者的生存顯著相關，是一個很好的預測工具。SIS預測生存價值的生物學原因可能是白蛋白、淋巴細胞和單核細胞的功能。血清白蛋白降低不僅是宿主營養不良的標志，也是全身炎癥反應的一部分［14］，低血清白蛋白水平與復發性宮頸癌、結腸癌預后密切相關［15-16］。淋巴細胞通過誘導細胞毒性細胞死亡和抑制腫瘤細胞增殖和遷移，對抑制腫瘤生長發展的過程中起著關鍵作用。最近有研究［17］認為，淋巴-單核比和NLR可用于預測同步放化療的晚期食管癌患者的生存率，另外，食管癌根治性切除術患者中LMR與腫瘤特異性生存率（CSS）相關，且低淋巴-單核比是非老年食管癌患者生存率低的一個重要和獨立的預測因素［18］。

綜上所述，在不可手術切除的局部晚期食管鱗癌患者中，SIS、NLR、PNI和淋巴結轉移情況、TNM分期、生存期存在相關性，是較好的評估預后指標，可作為常規項目列入實驗室檢查中，為臨床醫師個體化診療方案提供指導。