Denosumab治療膝周復發骨巨細胞瘤術后評價

李勇，張劍鋒，閆明，安毅，王樂，王輝，劉洪濤，王保蒼

(唐山市第二醫院骨病科，河北 唐山 063000)

骨巨細胞瘤是一種具有局部侵襲性的腫瘤，發病率居所有原發性骨腫瘤的第3位，占原發性骨腫瘤發病率的3%～5%，占良性骨腫瘤發病率的15%[1]，好發年齡20～40歲，最好發部位為股骨遠端和脛骨近端。手術是治療肢體骨巨細胞瘤的主要治療手段[2]。常用手術方式包括：(1)病灶刮除植骨或骨水泥填充；(2)邊緣或廣泛切除；(3)根治切除術。既往術后復發率可達40%～60%，隨著現代物理、化學輔助治療方法，如高速磨鉆、氬氣刀、苯酚、液氮、石碳酸等[3-4]的出現，其復發率下降10%～20%。四肢局部復發骨巨細胞瘤病灶分為可切除病灶和切除可導致嚴重并發癥病灶。前者建議選擇地諾單抗(Denosumab)保護下手術治療，后者使用連續選擇動脈栓塞聯合Denosumab同時可合并應用干擾素、聚乙二醇、放療及動態觀察等處理方式[5-6]。

Denosumab靶向治療的有效性和生物安全性得到肯定[7]。Thomas等[8]首先將Denosumab用于臨床骨巨細胞瘤的治療，86%療效滿意，26例疼痛及功能得到改善。Chawla等[9]通過臨床研究證實Denosumab治療骨巨細胞瘤的有效性，為復發性骨巨細胞瘤的控制提供了新的輔助治療方法。Rutkowski等[10]對222例可手術切除的患者應用Denosumab后進行了分析，38%的患者實現了手術計劃降級，包括80%原計劃半骨盆切除和80%計劃截肢的患者。該研究認為Denosumab對于骨巨細胞瘤的新輔助治療有利于手術計劃降級或延緩手術時間。

目前應用Denosumab治療可手術復發性骨巨細胞瘤的研究較少，對術后患者功能評價少有報道。本研究主要針對經Denosumab治療3個月復發性骨巨細胞瘤患者，分別采用刮除骨水泥填充術和廣泛切除腫瘤假體置換術治療。術后隨訪通過復查局部X線、CT及局部超聲，觀察腫瘤局部復發情況；術后3個月，應用肌肉骨骼腫瘤學會(musculoskeletal tumor society，MSTS)評分進行功能評價，從而獲得適合治療復發性骨巨細胞瘤的手術方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析2014年2月至2019年12月在我科室治療且有完整資料的膝關節周圍復發性骨巨細胞瘤患者22例，男性9例，女性13例；年齡18～55歲，平均(34.09±11.62)歲；股骨遠端11例，脛骨近端11例。22例術前均接受3個月Denosumab治療，首月第1、8、15、29天皮下注射120 mg，接下來120 mg/月。本研究得到唐山市第二醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。按照手術方式不同分為兩組，刮除骨水泥填充組(12例，股骨遠端7例，脛骨近端5例)首先取出前次手術內固定、骨水泥或填充骨，再次行病灶囊內刮除骨水泥填充術必要時行內固定術；腫瘤假體置換組(10例，股骨遠端4例，脛骨近端6例)采用廣泛切除特制腫瘤假體置換術。

1.2 手術方式

1.2.1 麻醉及體位 全身麻醉及神經阻滯麻醉后患者取仰臥位，患肢大腿近端包裹止血帶，壓力50～60 kPa，止血帶下進行手術以減少出血。

1.2.2 切口選擇 刮除骨水泥填充組：股骨端，股骨下端內或外側縱行切口，上端起于股骨病變上緣5 cm，下端止于膝關節水平；脛骨端，脛骨上端外側弧形切口，上端起于膝關節外側間隙下1 cm，向前弧形至脛骨嵴外緣，下端至于脛骨病變下緣5 cm。腫瘤假體置換組：切口應在初次手術切口處并延長，梭形切除原切口皮膚及經過的肌肉全層及瘤段骨。

1.2.3 關鍵手術操作 刮除骨水泥填充組：取出前次手術留置的內固定裝置、骨水泥或填充骨，進一步擴大開窗，沿腫瘤內壁逐一刮除病灶，高速磨鉆打磨病灶內壁，去除硬化緣，脈沖式沖洗槍反復沖洗。氬氣刀燒灼瘤殼內壁，石碳酸涂抹瘤殼內壁。再次沖洗病灶，空腔填充骨水泥，必要時行內固定。腫瘤假體置換組：根據術前影像學資料確定截骨平面，沿腫瘤反應帶外3 cm廣泛切除腫瘤，脈沖式沖洗槍反復沖洗，安裝特制腫瘤假體，脛骨近端假體需行腓腸肌內側頭皮瓣覆蓋假體，重建髕韌帶止點。

1.2.4 術后處理 刮除骨水泥填充組：術后留置引流管，引流量少于20 mL拔出。術后7～14 d逐步進行功能鍛煉。3個月內患肢避免負重。腫瘤假體置換組：術后留置引流管，引流量少于20 mL拔出。臥床4～6周，待軟組織愈合后開始關節屈伸功能鍛煉，訓練行走。

1.3 療效評價

1.3.1 術后復發情況 術后隨訪通過X線、CT、MRI及局部超聲，觀察腫瘤局部復發情況。復發表現：原刮除病灶邊緣蟲蝕樣或針眼樣骨質改變，或發現溶骨區擴大、骨水泥邊緣出現小片狀、點狀溶骨改變、周邊軟組織腫物影。

1.3.2 肌肉骨骼腫瘤學會評分[11]應用MSTS評分對術后3個月患者功能進行評價，該評分包括疼痛(5分)、肢體功能(5分)、治療接受程度(5分)、支撐(5分)、行走能力(5分)、步態(5分)，總分為30分，其中分值越高，表示功能越好。

2 結 果

兩組均獲隨訪，隨訪時間12～48個月，平均隨訪時間(26.77±9.19)個月。兩組性別、年齡、隨訪時間、發病部位等基本資料比較，差異無統計學意義，具有可比性(見表1)。

表1 22例復發性骨巨細胞瘤基本資料比較

兩組病例總復發率為13.64%(3/22)。刮除骨水泥填充組術后3例復發(股骨遠端2例，脛骨近端1例)，復發率為25.00%(3/12)，復發時間分別為3個月、4個月、6個月。術后傷口均Ⅰ期愈合，未出現手術相關并發癥。腫瘤假體置換組術后復發率0(0/10)。1例術后1周出現患肢腘靜脈及靜脈血栓，經溶栓治療2周后血栓消失；1例術后傷口出現脂肪液化，給予清創、縫合后愈合；未出現假體松動、脫位等相關并發癥。22例患者術后3個月進行MSTS功能評分，刮除骨水泥填充組MSTS評分(28.17±1.11)分，腫瘤假體置換組MSTS評分(26.70±0.95)分。刮除骨水泥填充組MSTS評分高于腫瘤假體置換組，兩組間比較差異具有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表2 兩組術后復發率與MSTS評分比較

典型病例一為32歲女性患者，入院診斷：左股骨遠端骨巨細胞瘤術后1年復發伴肺轉移。給予Denosumab治療3個月，復查發現病灶周圍鈣化，邊界清晰，病灶內可見密度增高影，左肺內轉移灶縮小。行廣泛切除特制腫瘤假體置換術，患者拒絕肺葉切除術，術后未繼續應用Denosumab，隨訪17個月，患膝周圍未見腫瘤復發，肺內原轉移灶再次增大并出現新轉移病灶，再次行Denosumab治療，建議行肺內病灶切除術(見圖1～7)。典型病例二為40歲男性患者，入院診斷：右脛骨近端骨巨細胞瘤術后6個月復發。給予Denosumab治療3個月，復查發現病灶內鈣化影，骨破壞范圍無明顯擴大。取出前次手術留置的內固定裝置、骨水泥，進一步擴大開窗，處理病灶，再次行骨水泥填充內固定術，術后隨訪12個月，患膝周圍未見腫瘤復發(見圖8～10)。

圖1 初次術后1年腫瘤復發 圖2 Denosumab治療3個月后病灶周圍鈣化

圖3 關節置換術后6個月假體無松動，局部未見復發 圖4 關節置換術后17個月假體無松動，局部未見復發

圖5 入院時發現肺轉移病灶 圖6 Denosumab治療3個月后病灶縮小 圖7 停藥17個月原病灶再次增大，出現新轉移

圖8 初次手術后6個月骨水泥周圍可見腫瘤復發 圖9 Denosumab治療3個月后復發病灶內可見鈣化影 圖10 再次行骨水泥填充內固定術后1年局部未見腫瘤復發

3 討 論

3.1 Denosumab治療骨巨細胞瘤的有效性 骨巨細胞瘤是一種侵襲性較強的良性骨腫瘤，對放、化療不敏感，術后易復發。復發一般發生在術后2～3年內，復發病例的再次復發率是初發病例的2～3.5倍[12-14]。本組22例術后總復發率為13.64%，再次復發率與初發病例復發率接近，復發率并未出現明顯升高，可能與術前應用Denosumab有關。骨巨細胞瘤所致溶骨性破壞是局部成骨與破骨的失衡所致，破骨細胞在此過程中起重要作用。RANKL與破骨前體細胞膜表面的受體結合，促進破壞前體細胞的分化成熟。Denosumab是一種針對RANKL的單克隆抗體，可以與RANK競爭與RANKL結合，從而抑制破骨細胞的成熟，使成骨與破骨的過程更趨向于前者[15-16]。本研究應用Denosumab后從影像學資料發現腫瘤體積縮小，溶骨范圍縮小而成骨明顯增加，病灶密度逐漸增高，在腫瘤周圍出現明顯的硬化帶。應用Denosumab后不僅可以抑制破骨細胞生成，而且可以使巨細胞數量消失，但不能完全清除腫瘤的基質細胞[17]。說明Denosumab是治療骨巨細胞瘤的一種有效的輔助手段，停藥后存在腫瘤復發風險，不能單獨作為治療骨巨細胞瘤的手段[18]，結合手術治療可增加疾病治愈的機會。有研究證實Denosumab使復發和不可切除的骨巨細胞瘤患者明顯受益，對于可行手術切除的部分患者能夠實現手術計劃降級[19]。

3.2 復發骨巨細胞瘤術后再次復發原因分析 本研究采用兩種手術方式治療經Denosumab治療后的膝關節周圍復發性骨巨細胞瘤，其中刮除骨水泥填充組患者再次復發例數多于腫瘤假體置換組。原因可能是：(1)刮除骨水泥填充組采取的手術方式手術安全邊界低于腫瘤假體置換組；(2)應用Denosumab后病灶周圍形成新的“硬化殼”，腫瘤細胞分布在硬化骨中，這增加了刮除操作難度；(3)刮除術前需取出前次手術的內固定、骨水泥、填充骨，增加局部腫瘤污染的風險；(4)Denosumab主要作用是抑制破骨細胞的形成，一旦間質細胞脫離了Denosumab干預，腫瘤細胞會繼續增殖；(5)Denosumab可致軟組織纖維化，造成腫瘤周圍組織黏連，增加囊內刮除術難度[20]。故認為，采用廣泛切除假體置換手術更利于控制腫瘤的復發。盡管如此，假體置換手術也存在不足，因為骨巨細胞瘤患者年齡輕，隨著患肢活動增加，假體磨損越發嚴重，需接受2次甚至多次翻修手術，還需承擔假體周圍感染、松動、斷裂等風險，而且術后患肢功能不及刮除術患者。

3.3 兩組術后功能比較 本研究刮除骨水泥填充組MSTS評分(28.17±1.11)分高于腫瘤假體置換組的(26.70±0.95)分，差異具有統計學意義(P<0.05)。證實行病灶刮除患者患肢功能優于腫瘤假體置換患者。這與徐強等[21]研究結果一致。原因是假體置換手術切除腫瘤同時需切除膝關節周圍正常骨與軟組織(如肌肉、韌帶)，如脛骨近端腫瘤假體置換術需切除髕韌帶止點，雖采用多種方法重建止點，術后伸膝功能仍不及健側[22]。

3.4 本研究的局限性 本研究存在一定的缺陷：納入樣本數量相對較少，需增加研究的病例數；所有的手術均由同一組醫生完成，手術療效或許無法完全復制；本研究系回顧性研究，因每個個體的腫瘤形態、大小，與重要神經、血管毗鄰關系不同，故需要多中心大樣本研究進一步探索和驗證該方法的有效性。

綜上所述，Denosumab是治療復發性骨巨細胞瘤的有效輔助手段，停藥后腫瘤復發風險高。復發性骨巨細胞瘤經Denosumab治療后，為降低局部復發風險，建議行廣泛切除腫瘤假體置換術。術后下肢功能雖不及刮除術，但可滿足患者基本日常活動需要。