多西他賽為主的三藥方案治療高齡低分化胃癌的效果觀察

黃超，金鍔

沈陽市第四人民醫院腫瘤內科，沈陽110031

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發病率和病死率分別位居消化系統惡性腫瘤第1、2位，且高于全球平均水平[1]。根據腫瘤惡性程度，胃癌可分為高分化、低分化及未分化3種類型，其中低分化胃癌惡性程度較高，預后較差。胃癌起病隱匿，早期癥狀并不典型，多數高齡患者對腹部不適反應較為遲鈍，超過60%的患者確診時已處于中晚期，手術治療效果不甚理想[2]。此外，身體機能較弱的高齡患者，手術治療耐受性低，多主張采用藥物化療，因此，化療一直是臨床治療中晚期低分化胃癌的主要方案，雖然疾病治療效果隨著醫療技術進步不斷提高，但至今一線治療中尚沒有特異性方案。本研究探討多西他賽為主的二藥、三藥對高齡胃癌患者的治療效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年3月至2016年11月沈陽市第四人民醫院收治的91例高齡（根據世界衛生組織提出新的年齡分段，高齡為75～89歲）低分化胃癌患者。納入標準：①均符合日本《胃癌治療指南》（第3版）解讀中關于胃癌的診斷標準[3]，根據惡性程度定義為低分化癌，至少有1個可測量病灶；②預計生存期＞3個月；③年齡75～89歲。排除標準：①合并嚴重臟器功能障礙；②存在藥物過敏史或近期采用其他方案治療的患者；③合并高血壓、凝血功能異常。隨機數表法分為對照組（n=45）和觀察組（n=46），對照組患者接受多西他賽+奧沙利鉑治療，觀察組患者接受多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧治療。對照組中男31例，女14例；年齡75～88歲，平均年齡為（81.2±3.9）歲；病理類型：黏液腺癌16例，低分化腺癌21例，印戒細胞癌8例；Borrmann臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期20例。觀察組中男30例，女16例；平均年齡（73.4±3.9）歲；病理類型：黏液腺癌15例，低分化腺癌22例，印戒細胞癌9例；Borrmann臨床分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期20例。兩組患者性別、年齡和病理類型等基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 化療方法

治療前1天，兩組均接受地塞米松8 mg靜脈注射，進行預處理，化療期間定時監測兩組患者的血常規、尿常規、肝腎功能變化，若患者出現明顯的惡心嘔吐，給予 5‐羥色胺 3（5‐hydroxytryptamine 3，5‐HT3）受體拮抗劑干預。

對照組患者接受多西他賽為主的二藥方案治療：多西他賽75 mg/m2，加入至0.9%氯化鈉溶液250 ml中，靜脈滴注，每天1次；奧沙利鉑130 mg/m2，加入至5%葡萄糖20 ml中，靜脈滴注，每天1次。持續治療21天，21天為1個療程。

觀察組患者接受多西他賽為主的三藥方案治療：多西他賽、奧沙利鉑用法用量與對照組相同，此外，第1～14天，替吉奧80 mg/d，口服，持續治療21天，21天為1個療程。

1.3 觀察指標

入院第1天、治療結束后第1天，采用酶聯免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者的外周血T淋巴細胞水平，包括 CD8+、CD4+、CD3+水平。

治療后，根據實體瘤治療療效評價標準（re‐sponse evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[4]評估兩組患者的臨床療效：①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，并且維持時間≥4周；②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最長徑總和縮小≥30%，并且維持時間≥4周；③疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤最長徑總和增加≥20%，或者有新的腫瘤病灶出現；④疾病穩定（stable disease，SD）：介于PR和PD之間。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

比較兩組患者的預后情況，包括腫瘤進展時間和生存時間。

參考美國國立癌癥研究所的通用毒性標準2.0[5]比較兩組患者用藥期間的不良反應發生情況，包括血液學不良反應（中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、發熱性中性粒細胞減少）和非血液學不良反應（腹瀉、疲勞、神經疾病、脫水、皮疹、脫發）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 外周血 T淋巴細胞水平的比較

治療前后，兩組患者血清CD3+、CD4+和CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CD3+、CD4+和CD8+水平均高于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者外周血 T淋巴細胞水平的比較（%，± s）

表1 兩組患者外周血 T淋巴細胞水平的比較（%，± s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標C D 3+C D 4+C D 8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后6 0.5±6.5 6 3.8±7.3*2 7.4±3.5 3 7.9±4.3*2 2.5±5.4 2 5.4±5.7*6 0.2±6.8 6 3.4±7.5*2 7.7±3.2 3 8.4±4.8*2 2.1±5.7 2 5.1±6.0*時間對照組（n=4 5）觀察組（n=4 6）

2.2 臨床療效的比較

觀察組患者DCR為56.5%（26/46），與對照組患者的51.1%（23/45）比較，差異無統計學意義（χ2=0.268，P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.3 生存情況的比較

對照組患者腫瘤進展時間為（7.9±0.9）個月（95% CI：5.7 ～10.8個月），生存時間為（12.8±1.2）個月（95% CI：10.8～14.7個月）；觀察組患者腫瘤進展時間為（8.2±1.0）個月（95% CI：5.4～11.0個月），生存時間為（13.1±1.4）個月（95% CI：11.0～15.1個月）。兩組患者腫瘤進展時間和生存時間比較，差異均無統計學意義（t=1.503、1.096，P＞0.05）。

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、疲勞、脫發的發生率均高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

胃癌是全球惡性腫瘤患者病死的主要原因之一，低分化胃癌是其臨床病理分型的一種，可通過血行、淋巴及直接浸潤腹腔的方式轉移擴散，因此，胃與胃交界腺癌的治療較為困難，增加了臨床治療難度。早中期低分化胃癌主要采用手術治療，早期治愈率高達90%，中期也可達到70%[6]。但是手術適應證要求嚴格，術前需要對胃癌患者進行一系列身體狀況檢查，高齡胃癌患者多合并高血壓、高血脂、糖尿病等基礎疾病，自身體質差，難以耐受手術。多數高齡患者確診時已發展至晚期，“黑便、貧血、消瘦、嘔血、飽脹不適”癥狀明顯，腫瘤細胞已經轉移，手術切除治療的意義不大，臨床多主張采用保守治療。

近年來，抗腫瘤藥物逐漸受到社會大眾的廣泛關注，如紫杉醇、奧沙利鉑、伊立替康、多西他賽等，為低分化胃癌的化療提供了更多的選擇。多西他賽是M期周期特異性藥物，作用與紫杉醇相同，能夠促進小管聚合成穩定的微管并抑制其聚解，破壞微管網狀結構并減少小管數量，起到抑制腫瘤細胞生長及增殖的作用[7]。體外研究發現，與紫杉醇相比，多西他賽抗菌譜更為廣泛，對多種實驗小鼠及腫瘤細胞株均具有細胞毒性作用[7]。研究發現，聯合化療方案的臨床療效明顯優于單一用藥，其中紫杉類或類似物與5‐氟尿嘧啶（5‐fluo‐rouracil，5‐FU）聯合可增加抗腫瘤活性，聯合鉑類藥物具有抗腫瘤協同作用[9]。本研究中，對照組在多西他賽基礎上聯合奧沙利鉑化療，奧沙利鉑是一種第3代鉑類抗腫瘤藥，與其他鉑類藥作用相同，以腫瘤細胞DNA為靶作用部位，可使鉑原子與DNA形成交叉聯結，拮抗其復制和轉錄，起到殺滅腫瘤細胞的作用。觀察組在對照組基礎上聯合替吉奧化療，成分中替加氟是5‐FU的前體藥物，給藥后能在體內轉化為5‐FU；另一成分吉美嘧啶可長期抑制替加氟二氫嘧啶脫氫酶作用下釋放的5‐FU分解代謝，延長5‐FU在血液、腫瘤組織中的有效濃度，效果與5‐FU持續靜脈輸注相似。本研究結果顯示，治療后，兩組患者DCR、腫瘤進展時間、生存時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明以多西他賽為主的二藥及三藥療法對低分化胃癌均有療效，聯合替吉奧并未大幅提高療效、延長生存時間，考慮與劑量選擇和不良反應有關。免疫功能方面，與治療前相比，治療后兩組患者CD3+、CD4+和CD8+水平均高于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），組間比較差異不明顯，這可能是因為以多西他賽為主的二藥及三藥療法在改善患者免疫功能中也具有同等效果。但這一結果與閆旭[10]研究結論截然相反，值得注意的是，其研究中并未結合患者年齡、身體特點進行綜合分析。此外，觀察組中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、疲勞、脫發發生率均高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05），與多數學者認為的替吉奧可增加化療的整體不良反應相一致，表明以多西他賽為主的二藥療法不良反應更低，用于年老體弱、骨髓耐受較差的患者更為適合[11‐12]。一項Ⅲ期臨床研究結果顯示，以多西他賽為主的三藥療法在晚期胃癌的一線治療中作用更加明顯，可增強臨床療效延長生存時間，但多數患者用藥后表現出嚴重的不良反應，特別是3～4級中性粒細胞下降發生率高達82%，對于年老患者而言得不償失，不值得提倡[13]。考慮到高齡患者的年齡及身體特點，在保證生命安全的前提下，應盡量減少化療毒性藥物的使用。此外，為進一步改善高齡低分化胃癌患者康復效果，醫護人員要指導其養成科學健康的生活方式，配合完成戒煙戒酒，積極治療慢性疾病及補充營養等，通過提升身體綜合素質以修復機體天然屏障，增強免疫功能，從而阻止化學致癌物質在體內的合成。綜上所述，多西他賽為主的二藥、三藥治療高齡低分化胃癌患者的臨床效果相當，但三藥治療不良反應較重，考慮到高齡患者的身體條件，采用以多西他賽為主的二藥治療更為合適。