肺鱗癌結腸轉移伴直腸原發腺癌1例及文獻復習

程芳，米玉玲，王宏羽

1北京市朝陽區三環腫瘤醫院肺癌中心，北京100122

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科，北京100021

原發性肺癌的消化道轉移不常見，文獻報道多為個案病例報道，臨床發生率為0.30%～1.77%[1]。1996年日本腫瘤中心研究了1635例原發性肺癌患者，發現胃腸道轉移30例，總發生率約為1.8%[2]。原發性肺癌的胃腸道轉移為血行轉移，其發生往往提示疾病晚期且預后不佳。一項回顧性研究顯示，肺癌消化道轉移患者的中位生存期約為66天[3]。本文結合相關文獻對1例肺鱗癌結腸轉移伴直腸原發腺癌患者的臨床資料進行分析和探討，現報道如下。

1 病歷資料

患者男，67歲，因“右肺下葉鱗狀細胞癌切除術，胸部放療后18年，腫瘤進展5個月”入院。該患者2000年10月初因間斷性咳嗽半年，胸悶3周行胸部計算機斷層掃描（CT）發現右肺下葉腫物，支氣管鏡細胞學提示右下肺葉背段高分化鱗狀細胞癌。2000年10月30日行右肺下葉根治性切除術，術中可見腫瘤大小約8.0 cm×8.0 cm×7.5 cm，術后病理提示右肺下葉高分化鱗狀細胞癌，腫瘤侵犯葉支氣管及部分胸膜，累及肺內靜脈，伴大片壞死及癌旁纖維組織增生和炎癥細胞浸潤，葉支氣管切緣未見腫瘤；淋巴結轉移性鱗狀細胞癌4/31（肺內淋巴結3/5，下段食管旁淋巴結1/1）。2000年11—12月行縱隔及肺門放療，58 Gy/29 f/40 d。然后定期復查，均未見腫瘤復發及進展。2018年10月因咳嗽性哮喘進一步檢查頸胸腹部CT：門腔間隙、腹膜后淋巴結增大；頸深鏈及右側頸后三角淋巴結。2019年2月22日行全身正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）‐CT檢查：支氣管斷端復發，鄰近胸膜多處轉移，鄰近肋骨受累；左頸上深、右頸中下深、鎖骨上、右腋窩、右膈腳后、腹腔、腹膜后淋巴結轉移；直腸下段腸壁增厚，考慮惡性病變（直腸癌可能）；結直腸多處代謝增高，部分腸壁略厚，建議鏡檢；直腸周圍脂肪間隙、骶前間隙、左側盆壁多發淋巴結轉移。腸鏡：直腸環周潰瘍隆起病變（距肛門緣2～8 cm），腫瘤可能；結腸多發隆起，腺瘤可能；降結腸、乙狀結腸隆起伴潰瘍病變，惡性不除外；乙狀結腸距肛門20 cm處黏膜散在大片充血水腫，潰瘍性結腸炎活動不除外；結腸黑便病。分別行右側鎖骨上淋巴結穿刺活檢及腸鏡活檢。右側鎖骨上淋巴結穿刺活檢病理：鱗狀細胞癌，結合病史提示轉移。腸鏡病理：直腸活檢提示中分化腺癌；降結腸38 cm處及乙狀結腸20 cm處活檢提示分化差的腫瘤，免疫組化支持為鱗狀細胞癌，考慮為轉移性。2019年3月20日至6月初行帕博利珠單抗+注射用紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑21天方案治療4個周期，治療期間出現1級骨髓抑制和1級胃腸道反應。治療后咳嗽、咳白痰有所改善，大便不成形改善不明顯，仍每日解不成形稀軟便3～4次，療效評價為疾病穩定，2個周期后頸部、鎖骨上淋巴結及胸膜轉移瘤略有縮小，殘端腫物、腹腔和腹膜后淋巴結、結腸轉移瘤及直腸腫物穩定；4個周期后頸部、鎖骨上淋巴結較前縮小，直腸壁增厚較前減輕，腹腔及腹膜后淋巴結較前縮小，殘端腫物、胸膜轉移瘤及結腸轉移瘤穩定（圖1）。患者治療前及治療后一般狀況良好，美國東部腫瘤協作組（Eastern Co‐operative Oncology Group，ECOG）體能狀態評分為0分，精神和飲食狀況良好，睡眠可，小便正常，大便不成形，每日解稀軟便3～4次，無基礎疾病，體重無減輕。既往吸煙20年，已戒；社交性飲酒。目前診斷：P右肺下葉鱗狀細胞癌、P直腸中分化腺癌、右肺下葉切除術后、胸部放療后、殘端腫瘤復發、鎖骨上及頸部淋巴結轉移、胸膜轉移、腋窩淋巴結轉移、腹腔及腹膜后淋巴結轉移、結腸轉移、盆腔淋巴結轉移、盆壁淋巴結轉移、化療4個周期后。

2 臨床特點

全身多發淋巴結轉移，直腸下段腸壁增厚，經病理證實為肺鱗癌結腸轉移及直腸腺癌雙原發。淋巴結轉移途徑：頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結轉移考慮肺轉移，鎖骨上淋巴結轉移已經病理證實；直腸癌系第二原發癌，腹膜后、腹腔及盆腔多發淋巴結轉移，考慮直腸癌轉移可能性大。

圖1 肺鱗癌結腸轉移伴直腸原發腺癌患者治療前后的CT圖像

3 討論

中國絕大多數肺鱗癌患者的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變為陰性[4]，肺鱗癌的治療手段非常有限，生存預后不理想。CheckMate 063是一項Ⅱ期、單臂、多國家、多中心研究，旨在評估納武單抗（Nivolumab）在既往治療過的晚期難治性鱗狀非小細胞肺癌患者中的安全性和抗腫瘤活性。結果顯示，治療后患者的客觀緩解率為14.5%（17/117），中位疾病進展時間為3.3個月，17%的患者出現3～4級不良反應，包括乏力（4%）、肺炎（3%）和腹瀉（3%）。該研究提示Nivolumab對復發難治性肺鱗癌患者具有一定的療效，且不良反應可耐受。約1/4的患者疾病穩定，最長可達10.91個月，證實了Nivolumab在難治性鱗狀非小細胞肺癌患者中的臨床有效性[5]。CheckMate 017是針對一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者開展的一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗，共納入272例一線化療期間或之后疾病進展的晚期肺鱗癌患者，對比Nivolumab與多西他賽的療效和安全性，該試驗奠定了二線治療肺鱗癌患者的新標準。Nivolumab和多西他賽治療后患者的客觀緩解率分別為20%和9%（P=0.008）；總生存期分別為9.2個月和6.0個月（HR=0.59，95% CI：0.44～0.79）；中位無進展生存期分別為3.5個月和2.8個月（HR=0.62，95% CI：0.47～0.81）。該研究的3年總生存期數據顯示，肺鱗癌患者應該盡早接受Nivolumab治療以獲得長期生存。基于上述研究中Nivolumab的良好療效和可耐受的不良反應，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準Nivolumab用于既往治療后疾病進展的局部晚期或轉移性肺鱗癌患者[6‐7]。美國綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）及美國臨床腫瘤學會（Ameri‐can Society of Clinical Oncology，ASCO）一致推薦Nivolumab作為肺鱗癌患者二線治療的首選方案之一[8‐10]。KEYNOTE‐407 是一項隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究，共入組559例初治轉移性肺鱗癌患者，結果顯示，與安慰劑聯合化療組相比，Keytruda（200 mg，q3w）聯合卡鉑/紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇可以顯著延長患者的總生存期（15.9個月vs11.3個月，HR=0.64，P=0.001），其生存獲益與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD‐L1）的表達水平無關，Keytruda聯合化療組患者的中位無進展生存期也明顯長于安慰劑聯合化療組（6.4個月vs4.8個月，HR=0.56，P＜0.01），兩組患者的客觀緩解率分別為57.9%和38.4%；不良反應方面：Keytruda聯合化療組患者3級或以上不良反應的發生率為69.8%，而安慰劑聯合化療組為68.2%。這項關于晚期肺鱗癌的研究提示，在標準一線含鉑雙藥化療的基礎上加用Keytruda可以使患者的總生存期延長4.6個月，無進展生存期延長1.6個月，達到了研究的主要終點[11]。

本研究中的患者治療時依據CheckMate 063、CheckMate 017、KEYNOTE‐407等研究，方案選擇時考慮與直腸原發腺癌相比，肺鱗癌腫瘤負荷大，優先選擇以肺鱗癌為主的一線治療，治療方案選擇了免疫治療聯合化療，治療期間耐受性良好，全身腫瘤穩定。該患者確診為肺鱗癌結腸轉移，同時直腸腺癌第2原發至今，生存時間近4個月，腫瘤穩定，后續需繼續治療，并密切隨診及觀察，必要時可行直腸癌外科姑息手術治療或局部放療。