急性缺血性卒中患者腦小血管病總負荷與靜脈溶栓治療轉歸的關系研究

卓子良，聶志余，劉淵華，鄭國將，毛相濡，劉夢，劉務朝

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療的關鍵在于早期血管再通、恢復血流灌注、挽救缺血半暗帶，而靜脈溶栓治療是當前AIS主要的治療手段。然而，在溶栓獲益的同時還存在梗死后出血轉化、高灌注綜合征等不良事件的發生，且臨床預后難以預判。

腦小血管指腦的小穿支動脈和小動脈（直徑40～200 μm）、毛細血管及小靜脈，由它們構成了腦組織血供的基本單位，對腦功能的維持和調節起著重要作用。腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）泛指上述腦小血管的各種病變所導致的臨床、影像及病理表現的綜合征，在卒中、癡呆、腦老化及神經變性疾病等發病和進展過程中均具有重要作用[1]。臨床上多以神經影像學特征作為CSVD的觀察指標，包括腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦白質病變（white matter hyperintensities，WMH）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，ePVS）和腦萎縮。

目前的研究大多僅關注某一種CSVD表現對于AIS靜脈溶栓結局的影響，未重視CSVD的綜合評估對AIS靜脈溶栓治療的影響。鑒于患者可能同時存在2種甚至更多亞型的CSVD，Staals等[2]提出的基于腦MRI的CSVD總負荷評分可以整體反映腦小血管病變情況。本研究主要探討CSVD總負荷評分與AIS患者靜脈溶栓轉歸的相關性。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，收集2012年3月-2018年1月就診于同濟大學附屬同濟醫院神經內科接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者。入選標準：①符合《中國急性缺血性卒中診治指南2014》[3]中AIS的診斷標準；②符合靜脈溶栓治療適應證；③靜脈溶栓治療取得患者或者家屬的知情同意；④入院24 h內完成多模MRI檢查（包含T1WI、T2WI、DWI、FLAIR和SWI序列），DWI顯示新發腦梗死病灶。排除標準：①同AIS靜脈溶栓禁忌證；②入院前1周有肺部感染及泌尿道感染；③既往有胃潰瘍病史的患者；④后循環梗死患者；⑤臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 記錄患者的人口學信息、基線NIHSS評分、發病至溶栓治療時間（onset to needle time，ONT）、血管相關危險因素（年齡、高血壓、糖尿病及吸煙史等）、住院期間并發癥、頭顱MRI影像學資料等。在發病后90±7 d通過卒中門診面對面/電話對患者進行常規隨訪，由受過培訓的研究者對患者進行mRS評分。所有數據均來源于同濟大學附屬同濟醫院溶栓卒中數據庫及患者住院病歷檔案。參與病例收集和錄入的人員均經過培訓。

高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南》[4]。糖尿病診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]。高脂血癥參照標準符合《中國成人血脂異常防治指南（2016修訂版）》[6]。

1.2.2 腦小血管病總體負荷判定標準 使用西門子公司3.0 T磁共振掃描儀對患者進行頭顱MRI檢查，由經過培訓的神經內科醫師和影像科醫師共同進行CSVD總負荷評分。如有爭議，通過協商達成一致。為了全面評估腦小血管病變情況，本研究納入腦萎縮指標，CSVD總負荷評分為0～5分，總評分越高表示腦小血管病變程度越重。CSVD總負荷評分具體評分細則如下。

（1）LI：≥2個腔隙性腦梗死灶（3 mm＜直徑＜20 mm），記1分。

（2）WMH：使用Fazekas分級法[7]對WMH進行評估。腦室旁WMH評分：0分，無病變；1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。深部WMH評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。Fazekas分級法中腦室旁WMH達到3分或深部WMH達2或3分，記1分。

（3）基底節區ePVS：根據Doubal等[8]研究使用的半定量量表將ePVS（直徑≤3 mm）評為5級。0級：0個ePVS；1級（輕度）：1～10個ePVS；2級（中度）：11～20個ePVS；3級（重度）：21～40個ePVS；4級（極重度）：≥40個ePVS?；坠潊^ePVS≥2級，即基底節區ePVS數量＞10個，記1分。

（4）腦萎縮：參照Farrell等[9]的評分方式對腦萎縮進行評級，將腦萎縮程度＞50%的參照對象定義為中重度腦萎縮，記1分。

（5）CMB：≥1個微出血病灶，記1分。

1.2.3 主要結局事件的定義

（1）采用mRS量表在發病后90（±7）d時對患者進行預后評估。mRS評分≤2分定義為預后良好；mRS評分≥3分定義為預后不良。

（2）AIS患者住院期間（1～15 d）新發的肺部感染、消化道出血、泌尿道感染（泌尿系統癥狀伴尿白細胞計數＞10個/高倍視野或菌落計數＞1×105/mL）等并發癥定義為住院期間并發癥。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）表示，組間比較采用非參數Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析模型分析確定預后不良、住院期間并發癥的獨立危險因素。以P＜0.05為有差異具有統計學意義。

2 結果

最終納入符合入排標準的患者178例，其中男性125例（70.2%），女性53例（29.8%），平均年齡62.3±10.5歲。中重度腦萎縮者57例（32.0%）；≥2個LI者104例（58.4%）；基底核區ePVS者119例（66.9%），其中中度以上病變21例（11.8%）；CMB者41例（23.0%）?；€NIHSS評分為8（4～13）分，其中輕型卒中（NIHSS評分≤3分）34例（19.1%）。發病至開始治療時間為173.00（130.00～210.00）min。90 d預后良好128例（71.9%），預后不良50例（28.1%）。住院期間發生并發癥（肺部感染、消化道出血和泌尿道感染等）38例（21.3%）。死亡5例（2.8%），其中3例死于重癥肺炎、2例死于腦疝。CSVD總負荷評分0分44例（24.7%），1分49例（27.5%），2分50例（28.1%），3分24例（13.5%），4分10例（5.6%），5分1例（0.6%）。

2.1 急性缺血性卒中患者靜脈溶栓90 d預后的影響因素 單因素分析顯示：與預后良好組相比，預后不良組患者年齡＞65歲、高血壓、心房顫動、糖尿病、吸煙、中重度腦白質病變、多發性腔隙性腦梗死、CSVD總負荷評分≥3分的比例和基線NIHSS評分均高于預后良好組，差異具有統計學意義（表1）。

多因素Logistic分析顯示：糖尿?。∣R 2.919，95%CI 1.044～8.162，P=0.041），吸煙（OR 7.752，95%CI 2.300～26.192，P=0.001），心房顫動（OR 6.553，95%CI 1.733～24.785，P=0.006），基線NIHSS評分（OR 1.354，95%CI 1.224～1.497，P＜0.001），CSVD總負荷評分≥3分（OR 3.787，95%CI 1.127～12.728，P=0.031）是AIS患者靜脈溶栓預后不良的獨立危險因素。高血壓（P=0.354）、中重度腦白質病變（P=0.34）、多發性腔隙性腦梗死（P=0.358）、年齡＞65歲（P=0.828）不是患者90 d預后的獨立影響因素。

2.2 腦小血管病變與靜脈溶栓患者住院期間并發癥的關系 單因素分析表明：與無并發癥組相比，并發癥組患者年齡＞65歲、心房顫動、糖尿病、多發性腔隙性腦梗死、中重度腦萎縮、CSVD總負荷評分≥3分的比例和基線NIHSS評分均高于無并發癥組，差異具有統計學意義（表2）。

多因素Logistic分析發現：CSVD總負荷評分≥3分（OR 4.643，95%CI 1.562～13.801，P=0.006）、基線NIHSS評分（OR 1.266，95%CI 1.163～1.377，P＜0.001）是靜脈溶栓患者住院期間發生并發癥的獨立危險因素。年齡＞65歲（P=0.938）、糖尿?。≒=0.140）、心房顫動（P=0.366）、多發性腔隙性腦梗死（P=0.240）、中重度腦萎縮（P=0.107）不是患者住院期間并發癥的獨立影響因素。

3 討論

本研究通過回顧性分析發現，CSVD總體負荷與AIS靜脈溶栓患者90 d不良預后、住院期間并發癥密切相關。既往研究大多數僅限于研究單一的CSVD影像學特征，如腦白質病變嚴重程度與卒中后神經功能缺損程度呈正相關[10]；CMB可增加AIS患者溶栓后臨床不良轉歸風險及癥狀性出血轉化的風險[11]；基底核區ePVS與高血壓導致的血管損害相關，其中嚴重病變者（基底核區病變數量＞20）與卒中的復發相關[12]。單一的CSVD影像學特征并不能有效預測靜脈溶栓患者臨床轉歸情況，而CSVD總負荷評分能更好地反映全腦小血管病變負荷情況，有望用于對卒中單元靜脈溶栓患者不良預后及住院期間并發癥的評估與預測研究。

近年來國內外對CSVD總負荷評分較為關注。Lau等[13]將CSVD總體負荷作為影像學標志物預測非致殘性和致殘性復發性卒中，CSVD總負荷評分越高則AIS復發率越高；Arba等[14]的研究顯示，CSVD總負荷評分2～3分的AIS患者溶栓后約半數轉歸不良或在90 d內死亡；朱慧等[15]發現CSVD總體負擔與大動脈粥樣硬化型卒中患者90 d預后密切相關。但目前國內外關于CSVD總負荷評分在靜脈溶栓人群中的研究尚少。本研究經多因素Logistic回歸分析表明，CSVD總負荷評分≥3分是AIS患者靜脈溶栓90 d不良預后的獨立危險因素，說明全腦小血管病變的嚴重程度會影響靜脈溶栓患者的短期預后。

表1 入組患者按90 d不同預后分組的基線資料比較

表2 入組患者按有無并發癥分組的基線資料比較

臨床上AIS患者特別是重癥患者容易出現如肺部感染、泌尿感染和消化道潰瘍等并發癥，但目前國內外關于腦小血管病變與卒中后并發癥相關研究尚少，它們之間的聯系尚不明確。本研究從CSVD角度，探討CSVD的嚴重程度與住院期間并發癥的關系。結果顯示CSVD總負荷評分≥3分是AIS靜脈溶栓患者住院期間發生并發癥的獨立危險因素。

CSVD影響靜脈溶栓患者臨床預后的機制可能包括：①卒中的功能恢復涉及廣泛的神經網絡，通過替代受損的結構和建立新的神經網絡以改變功能受損狀態，嚴重CSVD對神經網絡、腦血管自動調節能力及側支循環代償功能損害會影響卒中預后轉歸[13]；②CSVD負荷高也與神經變性疾病有關，如阿爾茨海默病，導致日常生活自理能力的下降，這會進一步影響卒中二級預防藥物的規律使用及康復訓練的依從性，使并發癥發生率的增加[16-17]；③總CSVD常伴隨高血壓、糖尿病、高齡和心房顫動等血管危險因素，這些因素也與卒中相關性肺炎的發生密切相關[18]；④CSVD負荷較大的患者多具有高齡的特點，高齡可能會造成心肺功能儲備下降、臥床比例的上升，進而導致住院期間并發癥的發生；⑤多發性腔隙性腦梗死累及皮質核束、錐體外通路、皮質腦室周圍連接時可引起卒中后吞咽障礙導致肺部感染的發生率增高；腦白質疏松是大腦功能減退的重要病理改變，與卒中后肺炎的發生情況密切相關[19]。

綜上所述，CSVD總負荷評分有望作為預測AIS靜脈溶栓治療預后的工具，在未來的臨床研究中對危險分層有幫助。本研究尚存在以下不足：①本研究是回顧性單中心研究，樣本量較??；②沒有排除既往卒中遺留有后遺癥的患者；③沒有校正一些潛在的混雜因素，如腦梗死體積、顱內外動脈狹窄/閉塞、卒中后二級預防及后續康復和護理等情況。