紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中靜脈溶栓患者發(fā)病嚴重程度及預后的關系研究

李治璋，孔玉明，王佳輝，張東，岳蘊華

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）使用阿替普酶靜脈溶栓是非常有效的治療手段，目前已被國內(nèi)外指南推薦為發(fā)病4.5 h內(nèi)的首選治療方法[1-2]。但部分患者在溶栓后仍然出現(xiàn)不良的預后結(jié)局。探索AIS患者預后生物標志物是近年的研究熱點，其中紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）作為與多種心血管疾病預后相關的指標，在卒中領域也逐漸受到重視。根據(jù)以往的研究結(jié)果，RDW與缺血性卒中的發(fā)病、進展及預后有著密切的關聯(lián)[3]。目前，探討RDW與AIS靜脈溶栓患者預后的研究較少。本研究旨在探討RDW與AIS溶栓患者的發(fā)病嚴重程度及其預后的關系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2016年1月-2019年5月于同濟大學附屬楊浦醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科登記的接受阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者。納入標準：①AIS診斷及治療標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》；②發(fā)病至接受靜脈溶栓時間＜4.5 h；③年齡＞18歲；④患者或家屬簽署溶栓知情同意書。排除標準：①既往卒中患者，此次發(fā)病距前次發(fā)病時間＜3個月或遺留神經(jīng)功能缺損體征者（mRS評分＞1分）；②溶栓后進行橋接血管內(nèi)介入治療的患者；③人口學及相關基線臨床資料嚴重缺失的患者；④經(jīng)影像學評估考慮為非AIS的患者；⑤合并有血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能或心肺功能衰竭、甲狀腺功能亢進的患者；⑥貧血或近3個月內(nèi)使用鐵、葉酸、維生素B12者；⑦入院前有明確的感染史、3個月內(nèi)輸血史。

1.2 資料收集及觀察指標 所有接受靜脈溶栓患者均在溶栓前常規(guī)抽取外周靜脈血進行血常規(guī)、血糖、肝腎功能等實驗室檢查，急診血常規(guī)在1 h內(nèi)完成檢測，急診生化在2 h內(nèi)完成檢測。收集所有患者的臨床資料：性別、年齡、吸煙史、酗酒史、既往卒中史、高血壓史、糖尿病史、心房顫動史、冠心病史、高三酰甘油血癥史、高膽固醇血癥史；入院時基線血壓（收縮壓和舒張壓），溶栓前的急診實驗室指標（白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、紅細胞計數(shù)、CRP、血糖、肌酐、尿酸、尿素等）；入院次日清晨空腹抽取外周血檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C、糖化血紅蛋白、血同型半胱氨酸、白蛋白等實驗室指標；入院時NIHSS評分。

本院常規(guī)對所有AIS靜脈溶栓患者發(fā)病后3個月時進行電話隨訪登記，采用mRS對患者進行預后評分，并建立了相應的隨訪數(shù)據(jù)庫。本研究的隨訪數(shù)據(jù)從該數(shù)據(jù)庫中獲得。本研究中預后不良定義為發(fā)病后3個月遺留功能殘疾或死亡（mRS評分≥2分）。

1.3 紅細胞分布寬度檢測 所有患者均在入院時靜脈溶栓前常規(guī)抽取外周靜脈血，樣本采用乙二胺四乙酸二鉀抗凝真空管采集，并采用德國西門子公司ADVIA 2120全自動血液分析儀進行血常規(guī)檢查（包括RDW），入院后1 h內(nèi)完成RDW檢測。

1.4 量表評定 入院時NIHSS評分由2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師或更高職稱醫(yī)師共同進行，意見不統(tǒng)一時由2人共同進行協(xié)商最后裁定。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計量資料用表示，組間比較采用t 檢驗，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示，組間比較采用交叉表χ2檢驗。將資料按照RDW四分位法分層后從小到大編秩（秩變換），Q1=1，Q2=2，Q3=3，Q4=4，采用Spearman秩相關分析RDW分組與患者入院時NIHSS評分之間的相關性。將臨床資料單因素分析中差異具有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，預后不良作為因變量，利用后退法進行多因素Logistic回歸分析確定預后不良的獨立危險因素。繪制ROC曲線分析RDW對患者預后不良的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

研究最終共納入363例患者。其中男性232例（63.9%），年齡范圍34～95歲，平均年齡71.15±12.42歲。其中預后良好207例（57.0%），預后不良156例（43.0%）。

2.1 不同預后患者的基線資料比較 基線資料單因素分析結(jié)果顯示，預后不良組與預后良好組相比，女性、既往卒中史、心房顫動史的比例更高，年齡、基線收縮壓、入院時NIHSS評分、CRP、RDW水平更高；預后不良組的吸煙人群比例更低，血紅蛋白和白蛋白水平較低，差異具有統(tǒng)計學意義，其余差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 紅細胞分布寬度分組與入院時NIHSS評分的相關性分析 按照RDW四分位法分組后從小到大編秩：Q1（RDW≤12.3%）、Q2（12.3%＜RDW≤12.8%）、Q3（12.8%＜RDW≤13.5%）、Q4（RDW＞13.5%）。Spearman秩相關分析提示RDW與入院時NIHSS評分呈正相關（ρ=0.224，P＜0.001）。提示RDW越高，患者入院時的卒中嚴重程度越重。

2.3 預后不良的多因素Logistic回歸分析 經(jīng)過逐步回歸分析結(jié)果顯示：既往卒中史（OR 2.257，95%CI 1.302～3.914，P=0.004），入院時NIHSS評分較高（OR 1.145，95%CI 1.084～1.209，P＜0.001），基線收縮壓高（OR 1.015，95%CI 1.005～1.024，P=0.002），年齡較大（OR 1.023，95%CI 1.002～1.044，P=0.0 3 0）和R D W 較高（O R 1.3 0 8，95%CI 1.072～1.694，P=0.011）是溶栓患者預后不良的獨立危險因素（表2）。

表1 急性缺血性卒中溶栓患者預后良好組與預后不良組的基線資料比較

2.4 紅細胞分布寬度預測預后不良的ROC曲線 ROC曲線分析結(jié)果顯示：RDW預測AIS靜脈溶栓患者預后不良的曲線下面積是0.618（95%CI 0.561～0.676，P＜0.001），最佳界值為12.75%，敏感度為65.4%，特異度為55.1%（圖1）。

3 討論

紅細胞分布寬度是簡單、快速、易于檢測的反映紅細胞體積分布離散程度的指標，通過計算紅細胞體積的標準差得出。最常見引起RDW升高的原因是血液系統(tǒng)疾病，多見于各種原因引起的貧血，因此，RDW也常被用于貧血的診斷、鑒別診斷以及分類。但越來越多的臨床研究提示，除貧血外，RDW與其他許多臨床疾病存在聯(lián)系[4]，包括呼吸系統(tǒng)疾病、慢性腎臟病、腫瘤及腸道疾病等[5-8]。這些疾病可通過炎癥反應、營養(yǎng)紊亂、影響骨髓和促紅細胞生成素分泌釋放等機制改變RDW[4，7]。在心腦血管疾病的研究領域，越來越多的報道表明RDW在急性冠脈綜合征、心房顫動、心力衰竭、缺血性腦血管疾病和周圍動脈疾病中具有一定的診斷和預后價值[9]。

表2 急性缺血性卒中靜脈溶栓患者預后不良的多因素Logistic回歸分析

圖1 紅細胞分布寬度預測急性缺血性卒中溶栓患者預后不良的ROC曲線

目前已有一些研究表明RDW與AIS的發(fā)病及預后存在密切的關系。在AIS患者中測得的RDW升高與不良的功能預后和死亡率有關[10]，但數(shù)據(jù)仍非常有限。2017年意大利一項納入316例接受靜脈溶栓AIS患者的研究提示，RDW與卒中嚴重程度（NIHSS評分）之間存在顯著相關性，并提示較高的RDW可能是AIS溶栓患者近期死亡的預測因子[11]。而2018年葡萄牙一項納入602例接受靜脈溶栓AIS患者的單中心回顧性隊列研究則得出了不同的結(jié)論，提示RDW雖然可作為1年內(nèi)死亡的預測因子，但卻認為RDW與AIS的發(fā)病嚴重程度無關[12]。RDW與卒中嚴重程度之間的關系目前仍存在爭議，考慮原因可能為2018年葡萄牙的研究中，納入的患者整體上卒中病情較重（NIHSS評分中位數(shù)14分），由于未能同時納入足夠多的輕型卒中患者進行分析導致該項研究未能得出陽性的結(jié)論。而本研究結(jié)果表明，RDW與入院時卒中嚴重程度（NIHSS評分）呈正相關，RDW越高，患者卒中的病情越重。

國內(nèi)也有部分研究提示，RDW對AIS患者靜脈溶栓的預后具有一定的預測作用[13-14]。本研究行多因素Logistic回歸分析顯示，在調(diào)整了相關的混雜因素之后，RDW、既往卒中病史、卒中發(fā)病的嚴重程度（入院時NIHSS評分）、年齡和基線收縮壓均是AIS溶栓患者3個月出現(xiàn)殘疾或死亡（mRS評分≥2分）的獨立危險因素。進一步提示RDW既與卒中的發(fā)病嚴重程度密切相關，同時又獨立于卒中的發(fā)病嚴重程度作為預后不良的預測因素。本研究還通過繪制RDW預測AIS溶栓患者預后不良的ROC曲線證實了RDW的預測價值，在本研究中，RDW的最佳界值為12.75%，敏感度為65.4%，特異度為55.1%。目前RDW與AIS患者卒中嚴重程度及預后相關的病理生理機制仍不清楚，RDW升高是否直接參與AIS發(fā)病的過程還是僅僅只是反映其病情的一個生物標志物尚不明確。RDW升高的預后不良效應可能歸因于另外的獨立危險因素（如炎癥、氧化應激、維生素D3和鐵缺乏等），升高的RDW值可能反映出這些因素的強度及對骨髓紅細胞生成的不利影響[15-17]。有學者認為，RDW可能反映了潛在的炎癥反應狀態(tài)，炎癥會抑制促紅細胞生成素的生成及紅細胞的產(chǎn)生從而導致紅細胞穩(wěn)態(tài)的改變和生存期的縮短，從而使RDW升高[10，15]。但也有學者指出，RDW升高與紅細胞的變形能力降低相關，RDW較高患者的紅細胞可能無法有效進入微循環(huán)，最終減少了器官組織的氧合反應，導致組織進一步缺血缺氧[18]。另外，紅細胞在凝血和纖溶過程中也起著重要作用，盡管機制尚不明確，RDW可能反映了紅細胞的促凝狀態(tài)，紅細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變可能獨立地和協(xié)同地參與血栓的形成[19]。總的來說，RDW與缺血性卒中的關系可能是多方面的，一方面既與卒中相關的危險因素和疾病相互關聯(lián)，另一方面也可能參與卒中的發(fā)生和進展，具體的機制目前仍待進一步研究和明確。

綜上所述，RDW與AIS溶栓患者入院時的卒中嚴重程度（NIHSS評分）呈正相關，是3個月后預后不良的獨立危險因素，對預后具有一定的預測價值。RDW容易獲得，價格便宜且相對客觀，具有良好的使用價值。本研究為RDW作為生物學指標預測和評估AIS溶栓患者的發(fā)病嚴重程度及預后提供依據(jù)。但是鑒于本研究為單中心的回顧性研究，納入的研究對象有限，存在一定的局限性，需進一步擴大樣本量，多中心的前瞻性研究進一步證實。