自殺未遂青少年抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò)分析

王夢瑤，肖牟尼，胡 蘭，況 利

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400042)

抑郁癥是常見重性精神疾病，截至2015年，全球范圍內(nèi)抑郁癥患病率已達4.4%[1]，其中約15% 患者曾試圖自殺。青少年為抑郁癥高發(fā)人群，自殺已成為15～29歲人群的第2大主要死因[2]。青少年時期是大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的重要階段，為研究抑郁癥的發(fā)生發(fā)展機制提供了窗口[3-4]。抑郁癥影響大規(guī)模神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞[5-7]，而通過大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究青少年抑郁癥及其自殺未遂行為相關(guān)的報道較少。本研究應(yīng)用靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)在大尺度腦網(wǎng)絡(luò)水平探索與青少年抑郁癥和自殺未遂相關(guān)的特異性大腦功能活動改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2018年12月年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科門診及住院患者，由2名具有3年以上工作經(jīng)驗的精神科醫(yī)師進行診斷和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)17項評分。

伴自殺未遂青少年抑郁癥(未遂組)入組標準：①符合ICD-10抑郁癥診斷標準；②年齡14～25歲，右利手，小學(xué)及以上文化程度；③HAMD評分≥17分；④入組前1個月內(nèi)未接受抗抑郁藥治療，無電休克治療史；⑤1年內(nèi)至少有1次自殺行為。不伴自殺行為青少年抑郁癥(單純抑郁組)入組標準同以上①～④。健康對照組(normal contrast, NC組)入組標準：①不符合ICD-10任何精神障礙的診斷標準；②無抑郁癥家族史；③無自殺自傷相關(guān)行為及自殺家族史。排除標準：①合并其他精神疾病；②合并腦器質(zhì)性疾病或嚴重腦外傷史；③合并其他嚴重軀體疾病；④有物質(zhì)依賴或濫用史；⑤拒絕參與研究；⑥存在MR掃描禁忌證。最終納入未遂組33例，單純抑郁組40例，NC組52名。

1.2 儀器與方法 以Siemens 3.0T MR儀采集功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)，囑受試者在掃描過程中閉眼且保持清醒。采用回波平面成像序列，TR 2 000 ms，TE 40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，空間分辨率3 mm×3 mm×3 mm。掃描層數(shù)33，采集240個時間點。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于Matlab2013a平臺，采用DPABI3.1[8]對數(shù)據(jù)進行預(yù)處理。對原始數(shù)據(jù)行DICOM轉(zhuǎn)換，去除前10個時間點，校正頭動，行DARTEL模板空間標準化及平滑、濾波處理，回歸掉Friston24頭動參數(shù)、白質(zhì)信號及腦脊液信號等滋擾變量的影響。

1.4 構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)矩陣 根據(jù)YEO等[9]的17個功能腦網(wǎng)絡(luò)，以Yeo2011_17Networks中劃分的17個腦區(qū)作為ROI代表大尺度網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點，腦區(qū)之間BOLD信號的線性交叉相關(guān)代表網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點與節(jié)點之間的邊[10-11]。利用Dpabi軟件提取ROI平均時間序列，計算ROI間Pearson相關(guān)系數(shù)，構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)矩陣，并行Fisher'sZ轉(zhuǎn)換。

1.5 圖論分析 采用GRETNA2.0[12]計算圖論指標。以絕對值計算無標度二值化網(wǎng)絡(luò)的所有圖論指標，參考SACCHET等[3,13-14]的網(wǎng)絡(luò)選擇閾值，網(wǎng)絡(luò)稀疏度閾值為(sparsity threshold, Sp)0.36～0.51，步長0.01。計算整體屬性時，①小世界屬性(small-world)：小世界網(wǎng)絡(luò)具有高集群系數(shù)和短特征路徑長度，兼具局部和全局信息高效傳遞能力[15]；若γ=Cpreal/Cprand>1，λ= Lpreal/Lprand≈1，小世界指數(shù)σ=γ/λ>1，則認為網(wǎng)絡(luò)具有小世界屬性，其中γ代表網(wǎng)絡(luò)集群系數(shù)與隨機網(wǎng)絡(luò)集群系數(shù)均值的比值，λ代表特征路徑長度與隨機網(wǎng)絡(luò)特征路徑長度均值的比值；②集群系數(shù)(clustering coefficient， Cp)：用于識別給定節(jié)點相鄰節(jié)點間互相連接的可能性；③特征路徑長度(shortest path length, Lp)：用于衡量給定節(jié)點與網(wǎng)絡(luò)中所有其他節(jié)點之間最優(yōu)路徑的平均距離或信息傳遞效率；④全局效率(global efficiency, Eg)：用于衡量網(wǎng)絡(luò)中整體信息傳遞的效率；⑤局部效率(local efficiency, Eloc)：用于衡量移除給定節(jié)點時給定節(jié)點相鄰節(jié)點間的信息傳遞效率。

局部屬性指標中，節(jié)點效率(nodal efficiency, Ne)反映給定節(jié)點的信息傳遞效率；度中心性(degree centrality, DC)在二值化網(wǎng)絡(luò)中代表與節(jié)點相連的邊的數(shù)量，反映給定節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的信息傳遞能力；介度中心度(betweenness centrality, BC)反映給定節(jié)點在其他節(jié)點信息傳遞過程中的作用。

1.6 計算功能連接(functional connectivity, FC)及統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件，對組間人口統(tǒng)計學(xué)資料和HAMD評分進行單因素方差分析和χ2檢驗；以GRETNA對圖論指標的AUC進行單因素方差分析，用Pearson相關(guān)分析評估組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標與HAMD評分的相關(guān)性，GRETNA相關(guān)統(tǒng)計過程均回歸掉協(xié)變量年齡和受教育年限，并通過Bonferroni校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

以圖論分析過程顯示組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)為ROI，用Dpabi構(gòu)建其與全腦體素間的FC并行Fisher'sZ轉(zhuǎn)換，再行單因素方差分析和Post-hoc，回歸掉協(xié)變量年齡和受教育年限；對統(tǒng)計過程行TFCE校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料 青少年抑郁癥患者受教育年限低于NC組(P均<0.05)，而其HAMD評分增高(P均<0.05)，見表1。

表1 3組人口學(xué)及HAMD資料

2.2 組間整體屬性比較 3組在0.36≤Sp≤0.51內(nèi)均表現(xiàn)出小世界屬性，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Cp、Lp、Eg及Eloc組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見圖1。

圖1 不同稀疏度閾值下小世界指數(shù)比較

2.3 組間局部屬性比較 相比NC組，未遂組(t=-3.40，P<0.01)和單純抑郁組(t=-4.09，P<0.01)視覺網(wǎng)絡(luò)DC均下降。

2.4 DC與HAMD評分的關(guān)系 視覺網(wǎng)絡(luò)的DC與HAMD評分呈負相關(guān)(r=-0.31，P<0.01)。

2.5 組間FC差異 相比NC組，未遂組視覺網(wǎng)絡(luò)與左側(cè)楔前葉、右側(cè)中央后回FC下降，單純抑郁組視覺網(wǎng)絡(luò)與右側(cè)扣帶回、左側(cè)中央前回及左側(cè)中央后回FC下降：未遂組視覺網(wǎng)絡(luò)與左側(cè)額上回FC較單純抑郁組增強。見表2及圖2、3。

表2 組間FC差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

圖2 未遂組較NC組FC下降腦區(qū) 圖3 單純抑郁組較NC組FC下降腦區(qū)

3 討論

人的大腦可視為一個具有復(fù)雜連接的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，其中小世界網(wǎng)絡(luò)具有高Cp和短Lp的特點，表現(xiàn)出高效的信息整合和傳遞信息能力,即具有信息傳遞經(jīng)濟、高效的特點[14]。本研究中，無論是否有自殺史，青少年抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性，提示可其信息傳遞能力尚存在經(jīng)濟高效的特點。

DC從節(jié)點水平出發(fā)，反映局部腦區(qū)在信息傳遞過程中的作用變化。既往fMRI相關(guān)研究結(jié)果[7]表明，青少年抑郁癥患者視覺皮層功能活動減弱；本研究從圖論角度發(fā)現(xiàn)視覺網(wǎng)絡(luò)DC下降，印證了青少年抑郁癥患者視覺皮層信息傳遞能力下降，且其視覺網(wǎng)絡(luò)DC與HAMD評分呈負相關(guān)，提示青少年抑郁癥患者視覺網(wǎng)絡(luò)DC下降程度與抑郁癥嚴重程度相關(guān)，視覺網(wǎng)絡(luò)DC下降對于識別青少年抑郁癥、評估抑郁嚴重程度具有重要意義。

軀體運動網(wǎng)絡(luò)主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺運動皮層構(gòu)成，屬于感知皮層系統(tǒng)的一部分，軀體運動區(qū)域功能異常可能與抑郁癥患者疼痛、疲倦等身體癥狀相關(guān)，而軀體運動網(wǎng)絡(luò)與抑郁癥嚴重程度相關(guān)[15-16]。突顯網(wǎng)絡(luò)又稱為腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)，是一些圍繞邊緣結(jié)構(gòu)的腦區(qū)，主要在對各種顯著刺激、包括急性應(yīng)激反應(yīng)中被激活[6,17]，其功能活動異常與抑郁癥嚴重程度、抑郁癥患者記憶缺陷、自殺意念強度等有關(guān)[18-20]，因此，研究軀體運動網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)功能活動變化對于識別抑郁癥的病理機制具有重要意義。既往腦網(wǎng)絡(luò)研究主要針對單一網(wǎng)絡(luò)，而對腦網(wǎng)絡(luò)間交互變化的觀察較少。本研究發(fā)現(xiàn)無論青少年抑郁癥患者是否伴自殺行為，均表現(xiàn)出軀體運動網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)與視覺網(wǎng)絡(luò)FC下降，或為青少年抑郁癥患者的特異性大腦功能活動改變。

注意網(wǎng)絡(luò)又被稱為背外側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)，主要由頂內(nèi)溝和額葉眼動區(qū)構(gòu)成，支持自下而上控制注意力，參與視覺空間能力的整合[21]。相比單純抑郁組，本研究中未遂組患者視覺網(wǎng)絡(luò)與左側(cè)額上回FC增強，反映空間注意能力受損，與SOMMERFELDT等[22]的研究結(jié)果相符合，提示空間注意能力受損或許是導(dǎo)致青少年抑郁癥患者出現(xiàn)自殺行為的病理機制；視覺網(wǎng)絡(luò)與注意網(wǎng)絡(luò)FC增強或可作為預(yù)測青少年抑郁癥患者自殺行為的生物學(xué)標記。

本研究的不足之處：①主要為橫斷面研究，而青少年處于大腦皮層發(fā)育成熟的關(guān)鍵時期，大腦皮層發(fā)育在不同程度上受年齡變化的影響，故應(yīng)開展大樣本縱向觀察；②對干預(yù)后恢復(fù)期患者行fMRI研究有利于深入理解青少年抑郁癥發(fā)病機制和干預(yù)機制，有待開展及完善。

綜上所述，青少年抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò)信息傳遞能力尚存在經(jīng)濟、高效的特點，但其信息傳遞能力受損，且受損程度與抑郁嚴重程度相關(guān)；青少年抑郁癥患者軀體運動網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)FC下降，伴自殺未遂者還表現(xiàn)出注意網(wǎng)絡(luò)FC增強，提示空間注意能力受損或為導(dǎo)致青少年抑郁癥患者自殺行為的病理機制。