原發性三叉神經痛患者腦結構和功能連接改變

李 丹，卜 崗，張 明，王 淵*

(1.西安交通大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，2.醫學影像科，3.疼痛科，陜西 西安 710061)

三叉神經痛(trigeminal neuralgia, TN)是常見的神經病理性疼痛，臨床表現為三叉神經分布區的針刺樣、燒灼樣、電擊樣疼痛[1]，約85% TN為原發性(primary TN, PTN)，橋前池內血管-神經壓迫(neurovascular compression, NVC)是其經典解剖學變異，疼痛信息不斷沿三叉丘系上傳至大腦皮層，導致PTN患者痛覺相關腦區發生結構和功能水平改變。目前國內外PTN研究多為解剖學定性和定量檢測橋小腦腳區變異血管與三叉神經[2-3]，僅少數文獻[4-7]報道PTN患者存在腦內灰白質結構和功能改變，罕見針對腦結構和功能的綜合研究報道。本研究聯合應用基于體素的形態學(voxel-based morphometry, VBM)和種子點功能連接(functional connectivity, FC)技術定量觀察PTN患者腦內形態學和功能活動異常，以期為評估病情和評價療效提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年6月—2018年5月于西安交通大學第一附屬醫院確診的38例PTN患者(PTN組)，男16例，女22例，年齡37～74歲，平均(55.8±8.3)歲，均符合國際頭痛協會發布的PTN診斷標準：①突發頭面部疼痛，持續時間通常不超過2 min；②疼痛具有下述特征[8]：局限于三叉神經支配區；為突發性劇烈電擊痛、燒灼痛；可有固定扳機點；③無神經系統器質性損害。同期招募38名年齡、性別匹配的正常志愿者作為對照組，男16名，女22名，年齡37～73歲，平均(56.1±8.5)歲。根據愛丁堡利手量表(Edinburgh handedness inventory), 所有受試者均評估為右利手。排除標準：①繼發性TN；②其他類型頭面部疼痛；③嚴重軀體或精神疾?。虎芩幬?、酒精依賴；⑤曾接受微血管減壓術。

由1名高年資疼痛科醫師采用視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)測定PTN組痛覺水平，記錄疼痛病程、發作頻率及持續時間等指標。本研究經院醫學倫理委員會論證并通過，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T超導型MR系統，先行常規掃描排除腦內器質性病變，包括軸位T1W、T2W及冠狀位T2-液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列。PTN組先以快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient acquisition in the steady-state, FSPGR)序列采集全腦三維結構成像，TR 10.7 ms，TE 4.9 ms，視野 256 mm×256 mm，矩陣256×256，翻轉角15°，層厚 1 mm，間隔0 mm，共144層，掃描時間5 min 49 s；之后行靜息態功能MRI (resting-state functional MRI, rs-fMRI)，采用梯度回波(gradient echo, GRE)-平面回波成像(echo planar imaging, EPI)序列，TR 2 000 ms，TE 35 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，翻轉角90°，層厚 4 mm，間隔0 mm，共掃描35層、獲得150幅時間容積圖像，時間6 min 10 s。

1.3 數據處理

1.3.1 VBM數據處理 采用SPM 8軟件及VBM 8插件，步驟如下：①圖像翻轉(Flip)：將16例左側TN患者的三維解剖圖像沿X軸翻轉到右側(22例)，以增加PTN組側別一致性[9]；②圖像分割(Segmentation)：分割全部受試者結構像，得到全腦灰質、白質和腦脊液圖像，同時計算個體在標準模板上的仿射變換矩陣；③生成模板：利用仿射變換矩陣信息計算非線性變形場，配準受試者灰質和白質圖像并進行加權，創建灰質和白質模板；④空間標準化(Normalization)：以蒙特利爾神經研究所(Montreal neurological institute, MNI)空間對配準產生的灰白質模板進行標準化，使腦結構像在空間上相互匹配；⑤平滑(Smooth)：采用8 mm半高全寬(full-width at half maximum, FWHM)進行空間平滑；⑥比較組間灰質體積(grey matter volume, GMV)差異：采用廣義線性模型對灰質圖像數據行組間兩樣本t檢驗，設定體素水平(voxel-level)P<0.001，簇水平(cluster-level)P<0.05(FDR校正)，以連續體素>100的體素簇為組間GMV差異有統計學意義的腦區。

1.3.2 rs-fMRI數據處理 采用SPM 8和DPARSF[10]軟件處理rs-fMRI數據，利用REST軟件[11]呈現結果，步驟如下：①選擇時間點：去除前10個時間點數據；②層面時間校正(Slice Timing)：對各層fMRI之間的時間差進行校正，使所有層面圖像接近于同時采集；③頭動校正(Realign)：平動≤2.0 mm和/或旋轉≤2.0°均在校正范圍內；④空間標準化、平滑及濾波(Filter)：對頭動校正后圖像按照MNI空間進行標準化，體素為3 mm×3 mm×3 mm；采用FWHM為6 mm的高斯平滑核進行空間平滑，然后選擇低頻濾波(0.01～0.08 Hz)去除高頻噪聲；⑤FC：以VBM分析組間GMV差異有統計學意義腦區的中心坐標，ROI半徑為6 mm，完成種子點設定，批量分析各種子點與全腦其他區域的信息相關性，并對2組FC強度行兩樣本t檢驗，設定體素水平(voxel-level)P<0.001，簇水平(cluster-level)P<0.05(FDR校正)，以連續體素>100的體素簇為組間存在FC差異的腦區。

1.4 統計學分析 對組間差異腦區的GMV和種子點FC強度與患者疼痛特征(VAS評分、發作頻率、持續時間、病程)進行偏相關分析(年齡、性別、全腦體積作為協變量)，以P<0.05為差異有統計學意義，觀察上述臨床指標與PTN患者腦灰質結構和FC之間是否存在相關性。

2 結果

2.1 一般資料 PTN組與對照組性別、年齡差異均無統計學意義(P均>0.05)。PTN組病程為(7.05±5.32)年，VAS為5.79±1.70，疼痛發作頻率為(5.90±5.83)次/日，持續時間(1.32±0.77)min，見表1。

2.2 灰質形態學改變 PTN組全腦GMV較對照組輕度降低(P<0.05)，而組間全腦體積、白質體積和腦脊液體積差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。PTN患者存在多個腦區皮層GMV縮小，包括扣帶回前部(anterior cingulate cortex, ACC)、扣帶回中部(mid-cingulate cortex, MCC)、右側島葉(insula, Ins)/第二軀體感覺區(secondary somatosensory cortex, S2)、左側初級運動皮質(primary motor cortex, M1)、左側運動前區(premotor area, PMA)和雙側顳葉多個腦區，未見GMV增加腦區(P<0.05，FDR校正)，見圖1、表2。

表1 2組一般資料

表2 PTN組GMV縮小腦區

圖1 PTN組GMV縮小腦區(藍色)(P<0.05，FDR校正)

2.3 種子點FC差異 以VBM獲得的組間GMV差異腦區作為種子點行全腦FC分析，PTN組右側Ins/S2與ACC、前額葉內側部(medial prefrontal cortex, mPFC)、扣帶回后部(posterior cingulate cortex, PCC)和雙側前額葉背外側部(dorsal lateral prefrontal cortex, DLPFC)之間的FC均高于對照組(P均<0.05，FDR校正)，未見FC減低區，見圖2、表3。右側Ins/S2與ACC的FC強度與PTN患者的VAS呈線性負相關(r=-0.552,P<0.01)，與其他臨床指標未見明顯相關。

表3 PTN組種子點FC增強腦區

3 討論

PTN患者存在腦內灰白質結構和功能改變[4-7]。本研究著重觀察頭面部劇烈疼痛對PTN患者灰質結構和FC的影響以及影像學指標與臨床表現的相關性。

本研究VBM結果顯示PTN患者雙側顳葉多個腦區GMV縮小，以雙側顳下回(inferior temporal gyrus, ITG)最為明顯。ITG雖然并非痛覺信息處理的核心腦區，但可能負責與疼痛負性情緒相關的記憶功能，且已在記憶受損偏頭痛患者中得到印證[12]。解剖和生理心理學研究[1]均支持ITG與杏仁核和海馬之間存在雙向聯系，參與情緒調節，雙側ITG萎縮可能與PTN患者頑固性疼痛誘發的記憶力減退和情緒障礙有關。此外，PTN患者MCC的GMV縮小為本研究的另一重要發現。早期疼痛研究并未對MCC結構和功能改變予以足夠重視，而近年發現MCC同樣參與傷害感受性信息的多維度調節，包括疼痛感受、負性情緒和認知調控，如下腰痛[13]及顳下頜關節功能紊亂綜合征[14]患者同樣存在MCC體積縮小。慢性疼痛患者還出現運動相關腦區(M1和PMA) GMV縮小，其機制尚未明確，推測可能是機體對持續性痛覺信息的適應性反應，或抑制下頜活動以避免誘發疼痛所致[15]。

另一方面，PTN患者同時存在FC網絡異常，以PTN組GMV縮小腦區右側Ins/S2為種子點，與ACC、mPFC、PCC和雙側DLPFC的FC普遍高于對照組，主要涉及突顯網絡和默認網絡兩個特定網絡。作為突顯網絡的重要節點，Ins和ACC也是疼痛網絡的關鍵腦區，ACC與Ins前后亞區之間均存在纖維聯系，共同負責機體對外界傷害性刺激做出適當反應[16]；同時，右側Ins/S2與ACC之間的FC強度與PTN患者VAS呈線性負相關。顳下頜關節功能紊亂綜合征患者Ins-ACC的FC緊密程度亦與疼痛水平呈負相關[17]，原因可能在于高強度疼痛更易破壞痛覺網絡間功能聯系，不僅可引起痛覺相關腦區形態學改變，也會導致這些關鍵腦區之間的信息交流障礙。

DLPFC為反饋下行信息的重要腦區，對其在痛覺調節方面的作用仍有爭議。SEMINOWICZ等[18]提出DLPFC不僅與痛覺信息檢測有關，并與痛覺抑制相關。以往fMRI研究提示痛覺過敏者雙側DLPFC活動與疼痛主觀感受和不愉快感均呈負相關；DLPFC與感覺運動皮層存在廣泛纖維聯系，以引起適當的注意、情緒反應和軀體運動[19]。本研究中PTN組右側Ins/S2種子點與雙側DLPFC的FC均增強，而Ins種子點與左側DLPFC連接更為緊密，提示這一局部FC異常可能對協助評估痛覺強度及繼發注意力集中和情緒障礙有一定作用；PTN組右側Ins與PCC和mPFC的FC均增強，提示相應腦區參與異常痛覺信息處理。在外界疼痛刺激下，作為默認網絡的重要節點，PCC和mPFC顯示出穩定的負激活[20]。PTN引起顏面部間斷性劇痛，對于疼痛的預期效應使上述腦區無法處于真正的休息狀態，導致其默認網絡產生某些連接屬性異常。

綜上，本研究提示PTN患者存在腦內結構和功能活動多維度改變，雙側顳葉多個亞區GMV縮小為其較特異性改變，而右側Ins/S2與ACC的FC強度與疼痛水平密切相關，有助于為評估病情和篩選治療靶點提供客觀依據。