基于CT增強圖像紋理特征預測可切除胃癌患者預后

黃裕存，曹 治，陸少范，黃勝福，鄺宇良

(珠海市第五人民醫(yī)院放射科，廣東 珠海 519055)

胃癌居全球最常見惡性腫瘤的第4位，亦是癌癥相關死亡的第2大主因[1]。手術切除是治療胃癌的主要方法，但因高復發(fā)率和轉移率，術后5年患者生存率低于33%。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)臨床實踐指南建議對可切除胃癌患者術前及術后行化學治療，但并非所有患者均能從中獲益[2]，因此，對胃癌患者進行危險分層及個體化治療至關重要。臨床實踐中主要依靠TNM分期系統(tǒng)評估胃癌患者預后[3]，但分期相同胃癌患者預后亦存在顯著差異[4]。CT紋理分析通過量化組織不均質(zhì)性及評估紋理粗糙程度等提供有關腫瘤表型和預后的重要信息[5]，近年來廣泛用于腫瘤相關研究，其有助于診斷、評估療效和預測預后[6-9]。本研究探討CT紋理分析用于預測可切除胃癌患者預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2007年1月—2016年6月珠海市第五人民醫(yī)院197例胃癌患者。納入標準：①經(jīng)手術病理確診為胃癌；②術前接受上腹部CT增強檢查。排除標準：①CT檢查前接受化學治療或其他治療；②術前CT與手術時間間隔>1周；③CT圖像存在明顯偽影而影響分析；④相關臨床資料缺失。以隨機數(shù)字表法按3∶1比例將患者隨機分為訓練組(n=147)和驗證組(n=50)。

1.2 儀器與方法 采用Canon Aquilion PRIME 80排螺旋CT儀或Siemens SOMATOM Definition AS 64排螺旋CT儀行上腹部CT平掃及3期動態(tài)增強掃描。檢查前患者禁食4～6 h，檢查前15 min飲600～1 000 ml水。行仰臥位掃描，參數(shù)：管電壓120 kV，管電流180 mA，探測器寬度64×0.625 mm或128×0.625 mm，螺距1.0，轉速0.6 s/r，層厚2 mm，層間距2 mm，視野350 mm×350 mm，矩陣512×512；以流率3.0 mL/s、劑量1.5 ml/kg體質(zhì)量經(jīng)肘靜脈注射對比劑碘海醇(350 mgI/ml)后行增強掃描，分別于延遲25～30 s，60 s和120 s行動脈期、門靜脈期和靜脈期CT掃描。掃描結束后由具有5年和8年腹部影像學診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師和副主任醫(yī)師各1名采用ImageJ軟件分別于門靜脈期圖像逐層手動勾畫腫瘤ROI(圖1)；主治醫(yī)師勾畫全部腫瘤ROI，副主任醫(yī)師于訓練組隨機選擇30例勾畫腫瘤ROI。

圖1 于門靜脈期CT圖像逐層勾畫腫瘤ROI示意圖(黃色框區(qū)域)

1.3 紋理特征提取 采用基于Matlab 2014a(Mathworks，Natick，MA，USA)軟件編寫的特征提取程序提取90個腫瘤ROI紋理特征，包括15個一階灰度特征、22個灰度共生矩陣、11個灰度游程矩陣、13個灰度區(qū)域大小矩陣、11個灰度差異矩陣、5個鄰域灰度差異矩陣及13個形狀特征。上述特征定義詳見文獻[10]。

1.4 篩選特征及建立影像標簽 采用組間相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)分析根據(jù)2名醫(yī)師勾畫的訓練組腫瘤ROI提取紋理特征結果的一致性，選擇可重復性好(ICC>0.75)的特征。以總生存時間(overall survival， OS)為終點事件，即首次CT檢查時間到腫瘤相關死亡時間(終點事件)或最后隨訪時間(刪失數(shù)據(jù))的間隔時間，采用LASSO COX回歸模型分析方法，以最小標準的10倍交叉驗證法選擇調(diào)整參數(shù)λ，自可重復性好的特征中篩選出與OS相關的特征(圖2)，并根據(jù)其系數(shù)構建影像標簽。

圖2 LASSO COX回歸模型分析選擇預測OS的特征 A.以最小標準的10倍交叉驗證選擇調(diào)整參數(shù)λ變化圖； B.調(diào)整參數(shù)λ與LASSO篩選特征的變化圖

1.5 統(tǒng)計學分析及影像標簽評估 采用R軟件(Version 3.3.2；www.r-project.org)進行統(tǒng)計學分析。以±s表示計量資料，以頻數(shù)表示計數(shù)資料。采用獨立樣本t檢驗(連續(xù)變量)或χ2檢驗(分類變量)比較訓練組和驗證組患者臨床資料(年齡、性別)及病理特征(腫瘤位置、分化程度、脈管侵犯與否、神經(jīng)束侵犯與否以及TNM分期)。繪制以影像標簽分組的Kaplan-Meier曲線，以Log-rank檢驗其總體生存時間差異。采用多因素COX回歸模型分析臨床、病理特征及影像標簽與OS的相關性，并構建預后預測模型，以諾莫圖對模型進行可視化，計算其預測胃癌患者3年OS的ROC曲線的AUC，繪制決策曲線評價其臨床價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料及病理特征 訓練組147例，男95例，女52例，平均年齡(56.8±11.8)歲；驗證組50例，男29例，女21例，平均年齡(60.7±12.6)歲；組間患者年齡(t=-1.98，P=0.05)及性別(χ2=0.70，P=0.40)差異無統(tǒng)計學意義。組間脈管侵犯差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)，其余病理特征差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組腫瘤病理特征比較[例(%)]

2.2 影像學特征及影像標簽 根據(jù)ICC值自90個定量紋理特征中選擇出61個可重復性好者。以OS為臨床終點事件，篩選出腫瘤最大徑和3D凸包體積為與OS相關的特征，并構建影像標簽，根據(jù)公式計算全部患者影像標簽分數(shù)：標簽分數(shù)=腫瘤最大徑×0.02+3D凸包體積×0.02，按標簽分數(shù)的中位值(-0.02)將患者分類為高危組和低危組。

2.3 評估和驗證影像標簽 對全部患者進行隨訪，時長為首次CT檢查后36.0～102.8個月。至末次隨訪時，訓練組和驗證組癌癥相關死亡例數(shù)分別為51例和21例，中位OS分別為34.4個月和30.5個月。訓練組(χ2=9.25)及驗證組(χ2=8.49)中的高危和低危患者間OS差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，見圖3。以影像標簽預測訓練組和驗證組胃癌患者3年OS的AUC分別為0.72(P=0.02)和0.67(P=0.07)。

圖3 基于影像標簽將訓練組(A)和驗證組(B)分類為高危組和低危組的Kaplan-Meier曲線

2.4 構建和評估模型 多因素COX回歸分析結果顯示，影像標簽(P=0.02)和TNM分期(P<0.01)為胃癌的獨立危險因素。以影像標簽及TNM分期構建的諾莫圖預測模型(圖4)預測訓練組和驗證組患者3年OS的AUC分別為0.78和0.81(P均<0.01)。繪制諾莫圖及影像標簽預測患者3年OS的決策曲線(圖5)，凈獲益呈斜率為負值的反斜線，閾值為0.13～0.59時，諾莫圖的凈獲益高于單獨影像標簽。

圖4 融合影像標簽及TNM分期的諾莫圖

圖5 諾莫圖及影像標簽預測胃癌患者3年OS的決策曲線

3 討論

對胃癌患者進行精準的危險分層有助于臨床制定個體化治療方案。目前基于腫瘤解剖特征的TNM分期系統(tǒng)是公認的危險分層方法，雖處于不斷改進中，但仍無法全面反映腫瘤的生物學異質(zhì)性，為判斷預后提供完整而準確的信息[11]。基于CT圖像提取的定量特征可提供肉眼看不到的更準確、全面的腫瘤信息，為表征腫瘤異質(zhì)性的無創(chuàng)方法[5]，有望為預測患者預后提供補充信息[7,12]。對預測顯示預后差的患者需進行積極術后輔助治療或加強隨訪，而對預測顯示預后好者則可避免不必要或不恰當?shù)闹委焄2,13]。

本研究基于胃癌術前CT圖像提取90個定量特征，通過LASSO COX回歸模型方法篩選出2個腫瘤形狀特征(包括腫瘤最大徑和腫瘤體積特征)，并建立影像標簽，將患者分為高危組和低危組。GIGANTI等[12]觀察術前CT圖像紋理特征預測胃癌預后的價值，發(fā)現(xiàn)一階特征有意義，且與生存時間相關，而二階特征及形狀特征與生存時間無明顯相關。本研究結果與之不一致，可能由于所取CT圖像的增強時期不同：GIGANTI等[12]對56例采用動脈期CT圖像進行觀察，而本研究基于臨床工作經(jīng)驗采用門靜脈期CT圖像，且樣本量(197例)較大。

可切除胃癌患者預后是復雜的多因素相互作用的結果,單獨的獨立危險因素難以準確預測胃癌患者預后；且單一因素僅適用于評估群體層面，而不適用于個體層面的預后[13]。諾莫圖可結合腫瘤特征、患者個人特征等因素，從個體水平精準量化預后；相比傳統(tǒng)TNM分期，諾莫圖在預測胃癌患者生存方面效能更佳[14]。本研究融合影像標簽和病理特征獨立危險因素而建立影像標簽諾莫圖，可較好地個體化預測患者預后。

本研究的局限性：①所建立的諾莫圖僅包括傳統(tǒng)病理因素和影像標簽；②為單中心回顧性研究，且樣本量仍顯不足；③中位隨訪時間相對較短，發(fā)生的終點事件較少，未能篩選出更多潛在重要特征，有待擴大樣本量進一步深入研究。

綜上所述，基于CT圖像定量特征建立的影像標簽可用于對可切除胃癌患者進行術后危險分層；影像標簽聯(lián)合病理特征建立的諾莫圖可較好地預測胃癌患者預后，有助于臨床進行個體化治療決策。