醫療機構制劑的不良反應監測與安全性研究

于紅　張虹

[摘要] 該文分析了制劑常見不良反應的表現及原因，并從建立醫療機構的制劑不良反應檢測補充，重視中藥材合理使用，提高制劑標準，杜絕交叉感染，規范臨床使用及增強不良反應上報意識等方面，探討醫療機構制劑安全性的保障對策。

[關鍵詞] 醫療機構制劑;不良反應;安全性

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2020）05（b）-0164-03

Surveillance and Safety of Adverse Reactions in Medical Institutional Preparations

YU Hong1，2， ZHANG Hong1，2

1.School of Medicine， Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha， Hunan Province，410208 China;2.Luoyang Zhenggu Hospital， Henan Province （Henan Orthopaedic Hospital），Luoyang， Henan Province，471002 China

[Abstract] This paper analyzes the manifestations and causes of preparations of common adverse reactions， and the preparation of establishing the medical institutions adverse reaction test， attach importance to the rational use of traditional Chinese medicinal materials， preparation standards， prevent cross infection， standardize clinical use and strengthen the consciousness of adverse reactions report， etc.， discusses the security of the medical establishment preparation security countermeasures.

[Key words] Medical institution preparations; Adverse reactions; Safety

醫療機構制劑是指醫療機構根據該單位臨床需要而常規配制、自用的固定處方制劑，是臨床療效好但市場上供應不足的品種，多來自于祖傳秘方或者臨床老專家幾十年臨床總結的驗方，是臨床用藥的有益補充，因具有便捷、有效等特點在臨床診療服務中發揮著重要作用[1]。

我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（2011年7月1日起施行）規定，藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）[2]為合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。藥品不良反應報告和監測[2]是指藥品不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。醫療機構制劑不良反應[3]指合格的醫療機構制劑在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應，以及在醫療機構制劑審批過程中未發現的新的不良反應。

我國1989年成立衛生部藥品不良反應監測中心，形成了不良反應快速反應機制，對藥物不良反應進行監測，對突發的嚴重不良反應采取有效措施，最大限度地降低危害[4]。但與藥品比較，醫療機構制劑的審批、監管、配制、流通、使用等環節的要求及管理都沒有藥品嚴格，同時在臨床用藥中，其品種相對少、用量相對也不高，醫患的重視程度也不足，所以制劑的風險因素就多，風險性也就高。近年來隨著人們健康養生觀念的不斷提高，中藥及中成藥的應用日益廣泛，而大多數醫療機構制劑品種屬于中成藥制劑，因此，對醫療機構制劑的不良反應監測和對其安全性的研究就尤為重要。

1? 制劑常見不良反應的表現

不良反應的發生與全身的各組織、器官、系統密切相關，最常見的表現有蕁麻疹、過敏性紫癜、皮炎、呼吸困難、胸悶、憋氣、心悸、心律失常、胃腸道功能紊亂、食欲不振、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉、頭疼、疲倦、不明原因的肌肉疼，嚴重的可致過敏性休克，對器官和系統造成嚴重損害，甚至危及生命。

2? 制劑不良反應產生的原因

2.1? 處方中藥品種選用不合理

目前大多數醫院制劑是中成藥品種，而中藥材品種多、產地多、炮制方法不同、配伍不同，作用差別很大。比如五加皮和香加皮，品名很相似，用藥極易混淆，但五加皮為五加科植物細柱五加的干燥根皮，而香加皮為蘿藦科植物杠柳的干燥根皮，分屬不同的科，且香加皮有毒，五加皮和香加皮實為兩味不同的藥但在臨床上往往相互替代著亂用。川牛膝和懷牛膝產地不同，性狀、有效成分的含量也是差別很大。半夏根據炮制方法不同有生半夏、法半夏、姜半夏和清半夏，半夏炮制后可降低毒性，同時不同的炮制品，功效也不同，生半夏多外用，可消腫散結;清半夏長于燥濕化痰;姜半夏偏于降逆止嘔;法半夏善和胃燥濕。因此，制劑生產中中藥品種或者炮制品的錯用或者誤用極易導致制劑不良反應的發生。

2.2? 制劑生產工藝不規范

醫療機構制劑的生產以制劑標準為依據，但有的制劑標準陳舊，設備更新、工藝改進等都未及時進行修訂，大生產中工藝與制劑標準偏差大;同時，制劑生產管理要求不嚴格，生產工藝未嚴格按照標準執行，導致制劑質量不符合《中國藥典》要求，容易產生不良反應。比如該醫院的制劑品種之一：活血接骨止痛膏，俗稱黑膏藥，在熬制過程中有去火毒的工序，該工序需將煉成的膏藥以細流倒入冷水中，不斷強烈攪拌，待冷卻凝結取出，反復搓揉，擠出內部水分制成團塊，并將團塊置冷水中，每日換水1次，至少1 d以上，以除盡火毒。在生產中必須按標準和要求規范的完成去火毒的工序，否則，黑膏藥在使用過程中就極易出現過敏等不良反應。

2.3? 交叉污染

除了申請調劑使用的品種，醫療機構制劑是根據該醫院的臨床需要自配、自用的，所以生產規模相對小、生產量也小，因此，醫院在制劑室的資金和人員方面都投入的不多，以至于現在醫院制劑室普遍存在車間凈化級別不達標、生產設備落后、人員不夠等現象。制劑車間和設備衛生環境不達標則容易使制劑品種微生物檢測項不達標，極易引起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應;落后的生產設備生產效率低，多種制劑交叉配制，再加之人員不足，清場不徹底等容易造成品種的交叉污染，難以保證制劑質量的穩定性，并且不良反應的發生率也逐漸提高。

2.4? 臨床使用不合理

過去人們普遍認為中藥源于自然，屬于天然制劑，藥性平和，無不良反應，安全可靠，因此可自行服用，但事實上這屬于理解上的誤區[5]。中藥的毒性藥物以及中藥的十八反、十九畏，以及不合理的使用都會導致不良反應的發生，甚至引起嚴重的不良反應。由于觀念上的錯誤，導致在使用醫院制劑的時候，未引起充分重視，用法、用量及注意事項未嚴格按照說明書使用，同時，中藥制劑和中藥、中成藥及西藥未分開使用，甚至會疊加使用，這些不合理的應用易引起毒性成分的疊加和配伍禁忌，從而增加不良反應的發生率。

2.5? 個體差異

中藥制劑不良反應的發生與個體因素有關[6]，個體遺傳體質不同、代謝水平不同都會引起不良反應。比如性別、年齡，婦女月經期和妊娠期對藥物的敏感度高;兒童的肝腎功能未發育完全，對藥物吸收差、代謝差;老年人臟器、器官都逐漸衰退，代謝能力降低，易引起藥物的累積。有統計表明，60歲以下人群不良反應的發生率為6.3%，60歲以上人群不良反應發生率為15.4%，80歲以上人群不良反應發生率為25%[7]，因此，這些個體因素也是不良反應產生的主要原因。

同時，由于醫療機構制劑在臨床上使用的品種和數量少，醫生重視度不高，有些不良反應被忽略或者未上報;還有部分患者為門診或者出院帶藥，離開醫院后，醫院未及時追蹤制劑的不良反應，患者也沒有意識及途徑上報，因此，部分不良反應會漏報，造成醫院制劑的不良反應未被注意并缺少警示。

3? 醫療機構制劑安全性研究的探討

3.1? 建立醫療機構制劑不良反應監測系統

醫院應加強對醫療機構制劑的重視度，組織建立醫療機構制劑不良反應監測系統，針對臨床使用的情況，加強對醫師的臨床使用和不良反應的培訓，鼓勵并獎勵醫師及時上報;針對出院帶藥的部分，加強對患者的宣傳。同時，醫院應建立制劑使用反饋機制，通過電話、微信、郵件等途徑及時追蹤，建立完整的不良反應監測、報告和總結制度，促進醫院形成對醫療機構制劑不良反應監測的良性管理機制和模式。

3.2? 重視中藥材的合理使用

中藥材是中成藥質量的源頭，醫療機構所用中藥材質量的好壞直接影響制劑的質量和療效，而中藥品種、產地和炮制方法不同，其作用和療效就差別很大，因此，需要重視中藥材的合理選擇及使用。在購進中藥材時需按照《中國藥典》的要求進行必要的性狀、水分、有效成分等鑒別，避免偽劣品的冒用;在投料環節采用雙人核對的方法，認真核查制劑處方和中藥材的包裝標簽，避免同名異物或者異物同名造成的品種錯用及炮制品誤用，確保所投物料品種、產地和炮制方法均符合制劑標準要求，杜絕因中藥品種錯用或者誤用而產生不良反應。

3.3? 提高醫療機構制劑標準

醫療機構制劑標準是制劑生產和檢驗操作的依據，但是由于制劑標準陳舊及生產工藝要求不規范，導致實際生產工藝與制劑標準要求不符，這些風險隱患極易產生不良反應，必須規范并提升醫療機構制劑標準。參照制劑標準，認真核對和修訂標準操作規程，嚴格按照制劑標準進行生產;對實際生產工藝和設備已改進，與標準中的工藝要求不符的，需經驗證保證不對藥品質量產生影響后及時進行修訂并進行備案;對標準中檢驗內容過于簡單的，參照《中國藥典》可以按規定程序要求增加檢驗項目，以提高制劑質量標準，確保能有效把控制劑生產質量。生產過程中，一定要保證制劑生產和檢驗環節都嚴格按照制劑標準執行，杜絕因生產與標準不一致而產生風險隱患，避免不良反應的發生。

3.4? 杜絕交叉污染

制劑室應加大資金和人員的投入，提高生產車間的凈化條件，確保制劑生產車間的凈化級別符合要求;提高生產清場標準，做到清場徹底，確保設施和設備符合衛生要求;擴大制劑生產規模，嚴格按照制劑標準進行生產，杜絕交叉配制。加強制劑的質量管理和生產控制，降低不良反應的發生，提高制劑生產的安全性。

3.5? 規范臨床使用

加強醫院對臨床醫師關于本醫療機構制劑的臨床使用培訓，讓醫師熟悉各品種的成分和功能主治，嚴格掌握用藥指征、用法用量及用藥禁忌，針對個體情況差異合理用藥，避免產生用藥與病情不符、不合理的聯合用藥、過量或長期用藥等濫用現象造成的有毒成分的疊加、中毒而導致的嚴重不良反應[8]。

3.6? 增強不良反應的上報意識

醫院要根據國家政策，可以在全院范圍內開展相應的培訓，加強不良反應的上報意識，轉變觀念，規范不良反應的上報，幫助醫護人員熟悉了解醫院制劑不良反應發生、分類等相關內容以及不良反應上報表的填寫和注意事項，提高制劑不良反應上報的數量和質量。

4? 總結

醫療機構制劑是藥品的一個重要組成部分，是臨床驗方的傳承，是臨床用藥的有益補充，也是新藥開發的基礎[9]。實際工作中，應加強對醫療機構制劑的重視，組織建立醫療機構制劑不良反應監測系統，加強不良反應的數據管理工作，建立完善的醫療機構制劑不良反應的快速處理機制，對突發的不良反應能及時采取有效措施，最大限度保證人民生命財產安全;同時，組織藥師深入制劑的生產環節及臨床使用環節，提高制劑的生產配制管理和臨床合理使用管理，積極開展醫療機構制劑的安全性研究工作，找出原因、采取措施、促進發展，形成對醫療機構制劑安全性研究的良性管理機制和模式，規范制劑的配制生產，提高制劑質量，促進其合理使用，減少不良反應的發生，確保制劑使用的有效性、安全性和合理性，發揮其臨床治療特色，彌補市場藥品供應不足，保護好人民的生命安全，促進醫療機構制劑的發展壯大，為醫院創造更大的經濟效益，贏得更多的社會效益。

[參考文獻]

[1]? 彭評志，蒙光義，莫金權，等.玉林市兒童新的和嚴重的藥品不良反應報告分析[J].西北藥學雜志，2017，32（4）：518-521.

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[3]? 謝明紅，馬超.109例藥物不良反應的監測[J].醫療裝備，2016，29（23）：109-110.

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[5]? 王騰飛，戴世曉，姜慧萍，等.某醫院259例藥品不良反應報告分析[J].濱州醫學院學報，2018，41（6）：467-469.

[6]? 朱士芹，陳士雄.我院232例藥品不良反應報告分析[J].養生保健指南，2018（21）：281-282，291.

[7]? 陳青.中藥制劑不良反應特點及影響因素分析[J].臨床醫藥文獻電子雜志，2018，5（43）：144-145.

[8]? 馮葉.順德區藥品安全監管問題研究[D].武漢：華中科技大學，2016.

[9]? 黃婷.我市2015-2017年601例兒童藥品不良反應報告分析[J].中國藥物應用與監測，2018，15（6）：348-351.

（收稿日期：2020-02-11）

[基金項目] 河南省中醫藥拔尖人才項目（豫中醫科教[2018]35號）。

[作者簡介] 于紅（1990-），女，河南洛陽人，碩士，藥師，研究方向：藥學

[通訊作者] 張虹（1972-），女，河南洛陽人，碩士，主任藥師，主要從事醫院學科建設及藥事管理工作，E-mail：lyzgzh2008 @163.com。