血糖控制水平對(duì)2型糖尿病合并冠心病病人血液高凝狀態(tài)及血栓栓塞事件的影響

盤(pán)德輝，李翠君，姚劍坤，歐陽(yáng)細(xì)瑜，何偉玲

2型糖尿病和冠心病均為臨床常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病，兩者之間存在類(lèi)似的危險(xiǎn)因素和病變機(jī)制，常合并存在，互為因果、互相干擾，從而加重病情。與非糖尿病病人相比，糖尿病病人出現(xiàn)冠心病的可能性增加，發(fā)生心血管不良事件的危險(xiǎn)性增加2～4倍，70%～82%的糖尿病病人死于心血管疾病[1]。在眾多高危因素中，血糖是糖尿病病情管理的重要部分，冠心病病人糖代謝及血糖異常的發(fā)生率高于普通人群，血糖升高是心血管事件增加的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。糖尿病合并冠心病病人若血糖控制不良，易導(dǎo)致血黏度增高，形成血栓栓塞，危及病人生命。在冠心病合并2型糖尿病的治療方案中，對(duì)血糖水平的有效干預(yù)十分重要[3]。既往學(xué)者多關(guān)注2型糖尿病與冠心病之間的相關(guān)性，涉及指標(biāo)較多，對(duì)于血糖控制問(wèn)題缺少針對(duì)性研究，本研究旨在探討血糖控制水平對(duì)2型糖尿病合并冠心病病人高凝狀態(tài)及血栓栓塞事件的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年3月—2016年11月佛山市第五人民醫(yī)院收治的2型糖尿病合并冠心病病人156例，根據(jù)餐后2 h血糖(2 hPG)水平分為高血糖組(2 hPG≥7.80 mmol/L)、低血糖組(2 hPG<7.80 mmol/L)。高血糖組78例，男43例，女35例；年齡41～60(52.37±4.58)歲；糖尿病病程4～10(7.21±1.53)年；冠心病病程1～13(7.37±2.09)年。低血糖組78例，男40例，女38例；年齡40～58(51.42±5.31)歲；糖尿病病程3～11(6.95±1.64)年；冠心病病程3～12(7.12±2.25)年。選取同期來(lái)我院體檢的健康人82名為對(duì)照組，男43名，女39名；年齡43～56(50.94±4.37)歲。3組間性別、年齡等基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合2型糖尿病及冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病人病情平穩(wěn)，曾接受規(guī)范的藥物治療；病人或家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝、腎功能不全，曾接受冠狀動(dòng)脈介入術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及溶栓治療者；②嚴(yán)重肺部感染，懷疑肺動(dòng)脈栓塞，或其他心腦血管疾病者；③1型糖尿病，酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥；④妊娠期或哺乳期女性；⑤有明確的精神病病史、藥物依賴史；⑥臨床資料不全，不配合治療及失訪者。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床資料的收集 由專人統(tǒng)一回顧研究對(duì)象的病歷資料，以流行病學(xué)調(diào)查表的形式記錄，如果有缺失，于隨訪期間補(bǔ)充。病人病史信息包括姓名、性別、年齡、病程、既往病史及基礎(chǔ)治療。

1.4.2 生化指標(biāo) 入院第2天早晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，置于抗凝管中，經(jīng)靜置5 min、離心機(jī)分離及分裝后，收集上清液，采樣后2 h內(nèi)進(jìn)行，所有標(biāo)本檢測(cè)均由我院檢驗(yàn)科完成。①血糖相關(guān)指標(biāo)：采用放射免疫吸附法測(cè)定空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，采用日立7600-020-自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和2 hPG水平，采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。②血液高凝狀態(tài)指標(biāo)：采用SYS-MEX-CA500全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和部分活化凝血酶原時(shí)間(partial activation of prothrombin time，APTT)，測(cè)定試劑及試劑盒由儀器配套；采用免疫濁度法測(cè)定纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)含量，試劑盒由上海潤(rùn)裕生物科技有限公司生產(chǎn)；采用酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定血清D-二聚體(D-two polymer，D-D)含量，參照試劑盒(南京建成生物科技研究所)要求進(jìn)行一系列取樣、溫育操作，在酶標(biāo)儀下測(cè)得數(shù)據(jù)。

1.4.3 隨訪 進(jìn)行為期3年的隨訪，每3個(gè)月電話隨訪或門(mén)診隨訪1次，記錄血栓栓塞性事件，包括心血管疾病(急性心肌梗死)、腦血管疾病(急性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作)、急性肺栓塞、下肢靜脈血栓等。比較高血糖組和低血糖組病人生存率。

2 結(jié) 果

2.1 3組血糖相關(guān)指標(biāo)比較 3組血清FINS、FBG、2 hPG、HbA1c比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；低血糖組、高血糖組血清FINS低于對(duì)照組，血清FBG、2 hPG、HbA1c高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高血糖組血清FINS低于低血糖組，血清FBG、2 hPG、HbA1c高于低血糖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組血糖相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.2 3組高凝狀態(tài)指標(biāo)比較 3組血清PT、APTT、FIB、D-D比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；低血糖組、高血糖組血清PT、APTT低于對(duì)照組，血清FIB、D-D高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高血糖組血清PT、APTT低于低血糖組，血清FIB、D-D高于低血糖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組血液高凝狀態(tài)指標(biāo)比較(±s)

2.3 低血糖組、高血糖組血栓栓塞事件發(fā)生率比較 隨訪期間無(wú)病例脫落，低血糖組血栓栓塞事件發(fā)生率為12.82%(10/78)，高血糖組血栓栓塞事件發(fā)生率為26.92%(21/78)，兩組血栓栓塞事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.537，P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 高血糖組和低血糖組血栓栓塞事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.4 低血糖組、高血糖組生存率比較 低血糖組隨訪1年、隨訪2年生存率分別為100.00%、94.87%；高血糖組隨訪1年、隨訪2年生存率分別為100.00%、88.46%。兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低血糖組隨訪3年生存率為92.31%，高于高血糖組的80.77%(P<0.05)。詳見(jiàn)表4、圖1。

表4 高血糖組和低血糖組隨訪1～3年生存率比較 單位：例(%)

圖1 高血糖組和低血糖組隨訪1～3年生存曲線

3 討 論

目前，2型糖尿病是一類(lèi)患病率和致殘率較高的疾病[4]。由于2型糖尿病本身就存在多類(lèi)代謝紊亂，與血壓、肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗等心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，故冠心病合并2型糖尿病的比例較高。據(jù)報(bào)道，我國(guó)冠心病住院病人中2型糖尿病確診率為44.9%[5]。冠心病與2型糖尿病之間存在密切聯(lián)系，在增加心血管事件方面有協(xié)同效應(yīng)，2型糖尿病是冠心病的等危癥，是預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后的一個(gè)重要的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。有研究對(duì)冠心病合并2型糖尿病病人進(jìn)行2年隨訪，發(fā)現(xiàn)冠心病合并2型糖尿病組冠狀動(dòng)脈狹窄程度明顯加重，遠(yuǎn)期心臟事件發(fā)生率明顯高于單純冠心病組[6]。針對(duì)2型糖尿病長(zhǎng)期的研究顯示，強(qiáng)化治療的臨床獲益有限，有50%的病人仍然發(fā)展為微血管病，24%的病人發(fā)生心血管事件，其中大部分病人存在血糖控制不佳現(xiàn)象[6]。羅雅婷[7]研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)2型糖尿病合并冠心病病人HbA1c平均為7.7%，HbA1c每增長(zhǎng)1%，心血管事件的危險(xiǎn)性增長(zhǎng)11%，僅25.9%的病人血糖控制理想。高血糖是影響冠心病合并2型糖尿病病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一。

血液高凝狀態(tài)是多種心腦血管疾病及血栓性疾病的高危因素，2型糖尿病病人存在血糖紊亂及伴隨的血液高凝狀態(tài)、凝血功能亢進(jìn)、纖溶系統(tǒng)抑制，是冠心病合并2型糖尿病血栓栓塞事件的主要原因之一[8]。當(dāng)2型糖尿病病人血糖控制不佳，長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，許多因素可參與到血栓前狀態(tài)的形成，包括內(nèi)皮功能異常、凝血功能增強(qiáng)、纖溶系統(tǒng)活性降低及血小板高反應(yīng)性等[9]。既往研究顯示，2型糖尿病病人血栓形成的發(fā)生率比普通人群高，原因在于糖尿病病人凝血系統(tǒng)及血小板的活性較正常人高，而纖溶系統(tǒng)活性低于正常人[10]，故推測(cè)2型糖尿病病人在發(fā)生心血管事件時(shí)，血小板活性會(huì)明顯增強(qiáng)，進(jìn)而增加心血管事件的危險(xiǎn)程度。近年來(lái)，糖尿病合并冠心病病人代謝危險(xiǎn)因素的管理已取得了明顯的進(jìn)步，相關(guān)指南建議加強(qiáng)心血管代謝危險(xiǎn)因素控制和生活方式的改良，尤其是血糖控制水平[11]。對(duì)于血糖控制較差的病人，持續(xù)高血糖會(huì)增加血小板活性，使病人血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，增加血栓栓塞事件發(fā)生率[12]。

在血液高凝狀態(tài)下，機(jī)體多項(xiàng)生化指標(biāo)發(fā)生變化，傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室變化為PT、APTT縮短，D-D升高[13]。血清D-D是纖維蛋白原在凝血酶作用下形成的纖維蛋白單體，其生成和增高反映凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，是血液高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性指標(biāo)[14]。糖尿病各種并發(fā)癥導(dǎo)致D-D水平的升高，D-D水平升高說(shuō)明存在繼發(fā)性纖溶過(guò)程，如高凝狀態(tài)、心肌梗死、腦梗死、肺栓塞、靜脈血栓形成等[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著病人血糖升高，血清FBG、2 hPG、HbA1c、FIB、D-D升高，PT、APTT降低，說(shuō)明2型糖尿病合并冠心病病人高血糖時(shí)，存在血液高凝狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)2 hPG、FBG均控制理想的病人PCI術(shù)后1年心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心源性死亡、因心力衰竭入院等事件發(fā)生率明顯低于2 hPG、FBG控制不理想病人[16]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，低血糖組血栓栓塞事件發(fā)生率為12.82%，低于高血糖組的26.92%，且低血糖組隨訪3年生存率(92.31%)高于高血糖組(80.77%)，推測(cè)與血栓栓塞事件的發(fā)生有關(guān)，說(shuō)明2型糖尿病血糖控制水平與冠心病病人高凝狀態(tài)、血栓栓塞性事件密切相關(guān)。