經直腸超聲對特發性中樞性性早熟的診斷價值

袁博 皮亞雷 張亞男 崇禾萌 邢鵬 張會豐

1河北大學附屬醫院兒科（河北保定071000）；2河北醫科大學第二醫院（石家莊050000）；3保定市婦幼保健院（河北保定071000）

特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）和單純性乳房早發育（premature thelarche，PT）均以乳房提前發育為首發表現［1-2］。PT 不伴有其他性發育的征象［3-4］，僅需密切隨訪。而ICPP 是由于線性生長提前，導致骨骺過早閉合［5-6］，生長潛能受損；在心理層面上，在心智尚未成熟之前出現第二性征發育，兒童青少年可能出現恐懼、自卑及焦慮等心理問題［7-8］。因此，早期明確診斷和及時治療ICPP 對改善成年終身高，預防過早初潮，緩解不良心理問題等具有重要意義。目前國內外采用促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激發試驗作為判斷下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）是否啟動的“金標準”［9］。經直腸超聲檢查減少了膀胱尿液和腹壁脂肪層對超聲測量的影響，而且具有無創、操作簡單等優點，故本研究基于GnRH 激發試驗結果來評價經直腸超聲對ICPP 患兒的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2018年12月就診于河北醫科大學第二醫院兒科內分泌門診臨床疑似性早熟的女童為建模組研究對象。納入標準：（1）初診時年齡在6～9 歲；（2）乳房開始發育年齡＜8 歲；（3）乳房發育評估為Tanner BⅡ期［10］。排除標準：（1）存在影響下丘腦-垂體-性腺軸的器質性疾病；（2）有慢性病史或藥物使用史；（3）性發育順序異常；（4）超聲數據不完整；（5）隨訪時間＜6 個月。符合納入標準的女童955 例，根據排除標準共排除263例，最終納入女童692例。女童家長均簽署知情同意書，依據2015年中樞性性早熟診斷與治療共識，以GnRH 激發試驗的結果為標準［11］，將其分為ICPP 組394例（56.94%），PT組298例（43.06%）。

選取2019年1-6月就診于河北大學附屬醫院或河北醫科大學第二醫院兒科內分泌專業門診的臨床疑似性早熟女童為模型驗證組研究對象，納入標準及排除標準同建模組研究對象，符合納入標準的女童166 例，根據排除標準共排除49 例，最終納入女童117 例，回應率為70.48%。女童家長均簽署知情同意書，以建模組同樣的納入與排除標準將研究對象分為ICPP 組68 例（58.12%），PT組49 例（41.88%）。

1.2 儀器與方法所有受試者在行盆腔超聲檢查前均需排空膀胱，取仰臥位，模型驗證組受試對象涉及到兩所醫院，兩所醫院超聲設備型號及超聲探頭的頻率均相同，每所醫院指定一名有經驗的超聲科醫師應用飛利浦IU22型超聲儀，陰直兩用超聲探頭頻率約7.5 MHz，探頭戴無菌套后經肛門進入，對患兒進行內生殖器的觀察與測量。分別記錄子宮和卵巢體積（V=長徑×橫徑×前后徑×0.523 3），子宮長徑/宮頸長徑的比值（子宮/宮頸長徑），子宮前后徑/宮頸前后徑的比值（子宮/宮頸前后徑），平均卵巢體積=（左側卵巢容積+右側卵巢容積）/2，最大卵巢體積（左右卵巢中容積最大者），≥4 mm卵泡數，最大卵泡直徑及子宮內膜厚度。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0進行統計學分析。采用K-S 法進行正態性檢驗，采用Levene 法進行方差齊性檢驗。正態分布資料采用均數±標準差表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）［M（QR）］表示，組間差異比較采用非參數檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）。應用二分類Logistic 回歸分析，擬合盆腔超聲參數的聯合預測方程。建立受試者工作特征（ROC）曲線，計算ICPP 和PT 組間存在差異的參數及聯合預測方程的曲線下面積（AUC）、標準誤（SE）、95%置信區間（95%CI）、靈敏度、特異度、約登指數及最佳臨界值（cut-off 值），比較各原始協變量和聯合預測方程ROC 曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ICPP 組和PT 組女童相關參數比較無論是建模還是驗證組，ICPP 組和PT 組兩組女童初診年齡、BMI、子宮/宮頸長徑差異無統計學意義（P＞0.05），而子宮體積、平均卵巢體積、最大卵巢體積、≥4 mm卵泡數、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度差異存在統計學意義（P＜0.05）。但建模組中ICPP和PT 組子宮/宮頸前后徑差異有統計學意義，驗證組則反之。見表1。

2.2 建立基于二分類Logistic 回歸分析的診斷模型將經直腸子宮、卵巢超聲參數作為自變量，將GnRH 激發試驗結果作為因變量，進行二分類Logistic 回歸分析，采用向前步進（似然比）法，最終形成診斷方程為：Logit（P）=-5.075+0.498×子宮體積+0.943×平均卵巢體積+2.912×最大卵泡直徑+4.356×子宮內膜厚度。結果顯示：子宮體積、平均卵巢體積、最大卵泡直徑和子宮內膜厚度為診斷ICPP 的主要因素。見表2。診斷方程ROC 分析結果見表3、圖1。

2.3 診斷方程的驗證納入來自兩家醫院（河北大學附屬醫院或河北醫科大學第二醫院）兒童內分泌門診的117 例女童的前瞻性隊列研究，分別為68 例ICPP 女童和49 例PT 女童，以驗證診斷模型。診斷方程與金標準比較的四格表資料，見

表4。診斷方程的靈敏度86.76%（95%CI：78.71～94.82），特異度75.51%（95%CI：63.47～87.55），總符合率82.05%（95%CI：75.10～89.01），約登指數0.622，陽性似然比3.543，陰性似然比0.175，陽性預測值83.10%（95%CI：74.38～91.82），陰性預測值80.44%（95%CI：68.97～91.90）。驗證組ROC 分析，其AUC 為0.861，與模型組一致性較好，見圖2。

表1 ICPP 組和PT 組女童相關參數比較Tab.1 Comparison of related data of girls in ICPP group and PT group±s

注：*非參數檢驗Z 值；ΔP＞0.05

參數例數初診年齡（歲）BMI（kg/m2）子宮體積［M（QR），mL］平均卵巢體積（images/BZ_39_2129_1637_2160_1671.png±s，mL）最大卵巢體積（images/BZ_39_2129_1637_2160_1671.png±s，mL）≥4 mm 卵泡數［M（QR），個］最大卵泡直徑（cm）子宮內膜厚度［M（QR），cm］子宮/宮頸長徑子宮/宮頸前后徑建模組ICPP 394 7.73±0.87 16.50±2.02 2.44（2.60）3.29±1.56 3.87±1.87 6.00（3.00）0.73±0.20 0.16（0.11）1.33±0.30 1.30±0.33 PT 298 7.61±0.85 16.26±2.09 1.21（0.92）1.54±0.92 1.85±1.14 0.55（0.20）0.48±0.26 0.07（0.13）1.32±0.36 1.22±0.37 t/Z 值1.84 1.56 13.05*18.42 17.52 12.67*13.41 11.43*0.63 2.83 P 值0.066Δ 0.120Δ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.527Δ 0.005驗證組ICPP 68 7.59±0.83 16.02±1.71 2.69（2.88）3.60±1.52 4.15±1.78 7.00（4.00）0.73±0.19 0.16（0.15）1.29±0.29 1.38±0.32 PT 49 7.31±0.88 15.85±0.96 1.71（1.99）1.75±1.15 2.12±1.47 4.00（5.50）0.51±0.26 0.11（0.19）1.26±0.24 1.29±0.35 t/Z 值1.75 0.70 3.06*7.47 6.75 4.74*5.41 3.41*0.51 1.40 P 值0.082Δ 0.484Δ 0.002＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.001 0.608Δ 0.164Δ

表2 經直腸超聲參數對診斷ICPP 的Logistic 回歸分析結果Tab.2 Diagnosis of ICPP by transrectal ultrasound parameters using Logistic regression analysis

表3 診斷方程ROC 分析結果Tab.3 Analysis results of diagnostic equation by receiver operating curves

圖1 診斷方程的ROC 曲線及校準度評價Fig.1 The receiver operating curves and calibration evaluation of diagnostic equation

表4 117 例臨床疑似性早熟女童數據驗證診斷模型的判別結果Tab.4 The discriminant results of the diagnostic model verified by the data of 117 girls with suspected precocious puberty 例

圖2 驗證組的ROC 曲線Fig.2 The receiver operating curves of the verification group

3 討論

女童性早熟是指女孩在8 歲前開始乳房發育，10 歲前月經初潮的發育異常性疾病，因此選擇不同年齡和發育階段的研究對象決定了性早熟診斷性研究的目的。首先，乳房發育是性早熟的首發癥狀，也是女孩青春期開始的標志。Tanner BⅠ期代表青春期前階段，Tanner BⅡ～Ⅲ期代表青春期早期階段，Tanner BⅣ～Ⅴ期代表青春期晚期階段［12］。根據研究目的，本研究納入的女童均為Tanner BⅡ期。其次，下丘腦-垂體-性腺軸啟動提示青春期正式開始［13］，下丘腦分泌的GnRH 增多，促使垂體大量分泌促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH），繼而引起卵巢體積增大、卵泡發育（數量增多、體積增大），發育的卵泡進一步分泌雌二醇（Estradiol，E2），最后導致子宮等靶器官提前發育［14］，從發育的順序考慮，在青春期早期，卵巢是最先開始發生變化的，早期ICPP 患兒可以單純表現為卵巢增大，而子宮沒有顯著改變。正常青春期開始的年齡受種族、地域的影響較大［15］，既往國內的研究顯示我國女童平均在9歲后卵巢、子宮開始增大［16］，所以9 歲后盆腔超聲作為ICPP 的鑒別診斷工具的參考價值可能有限，而較小年齡兒童盆腔超聲配合度不高，人為誤差較大，所以本研究的研究對象定為6～9 歲臨床疑似性早熟的女童，且將她們臨床乳房發育限定為Tanner BⅡ期［10］，更加確保了研究對象處于盆腔超聲更具有診斷價值的青春期之前或青春期的早期階段。

盆腔超聲是一種無創、可靠的檢查方法［17］，尤其是經直腸盆腔超聲，能夠更加直觀的測量盆腔內子宮、卵巢的變化，更有利于性早熟類型的鑒別。王晉等［18］認為子宮、卵巢超聲對中樞性性早熟和外周性性早熟有一定的鑒別作用。PAESANO等［19］的研究也表明子宮、卵巢超聲有助于性早熟的診斷及進一步分型。本研究顯示初診年齡和BMI 差異無統計學意義的ICPP 組和PT 組女童，盆腔超聲的參數中子宮體積、平均卵巢體積、最大卵巢體積、≥4 mm 卵泡數、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度、子宮/宮頸前后徑差異均有統計學意義（P＜0.05），同樣也證明了子宮卵巢超聲可以用于性早熟類型的鑒別。

子宮、卵巢超聲的多個參數對于ICPP 都有一定的診斷價值。由于卵巢各徑線具有共線性，而不同個體間卵巢形態又存在差異性，導致卵巢體積較各徑線值而言作為卵巢增大的指標更具代表性。以往研究［18］也顯示，與發育正常女童相比較，中樞性性早熟女童的卵巢體積明顯增大，ROC 曲線下面積最大為0.940，是診斷早期ICPP 的最可靠依據。YU 等［17］的研究顯示子宮體積對ICPP 女童診斷價值最高，當子宮體積＞1.01 mL 時診斷的靈敏度為91.6%，特異度為68.7%。這可能是由于子宮的發育受到卵巢分泌性激素的影響，子宮體積的增大表明卵巢已經發育，因此子宮增大較卵巢增大對于ICPP 具有更高的診斷價值，但該參數的特異度較低，容易造成誤診，不適于疾病初期的篩查。基于血清LH 值對性早熟的重要診斷價值［20］，王海榮等［21］應用超聲三維成像對中樞性性早熟的研究顯示，卵巢體積、卵泡最大直徑和血清LH、FSH 呈明顯正相關，進而印證了上述兩個超聲參數對于ICPP 的診斷價值。在WEN 等［22］的研究中，子宮內膜厚度是區分ICPP 和8～10 歲正常女孩的最佳參數，其cut-off 值為0.26 cm 時，靈敏度為76.92%，特異度為100%。

雖然盆腔超聲的各項參數對于ICPP 的診斷具有一定價值，但單一的監測指標診斷效果仍不是十分理想，需要開發診斷效能更高的聯合診斷方程。本研究基于經直腸盆腔超聲的各項參數，采用二元Logistic 回歸方法進行綜合分析，與上述單一超聲參數對ICPP 診斷的研究結果相同，從兩組差異有統計學意義的指標中篩選出：子宮體積、平均卵巢體積、最大卵泡直徑和子宮內膜厚度這4 個獨立因素，最終得出與GnRH 激發試驗有更好相關性的診斷ICPP 女童聯合診斷方程。聯合診斷方程AUC 為0.895，靈敏度為81.73%，特異度為82.89%。同時嚴格按照研究的納入與排除標準選取了117 例病例對模型進行了驗證，效果顯示與GnRH 激發試驗完全一致的96 例，具有很較高的預測價值。

綜上所述，女童特發性中樞性性早熟的早期診斷非常重要，經直腸盆腔超聲簡便、無創、可重復性強，而且能夠準確測量子宮、卵巢多項參數。對6～9 歲Tanner B Ⅱ期的ICPP 女童，以盆腔超聲數據為基礎的聯合診斷方程和GnRH 激發試驗具有很好的一致性，對青春期早期階段的ICPP 女童，聯合診斷方程具有很好的預測作用。本次研究仍然存在一定不足。超聲診斷具有一定的主觀性，雖然模型驗證組中兩家醫院應用的超聲設備及超聲探頭頻率均相同，且每家醫院均指定一名有豐富經驗的超聲醫生完成盆腔超聲的診斷，但并未對兩名醫生的診斷做過一致性評價，后續筆者將進一步擴大驗證組樣本量，驗證診斷模型的同時，對兩名醫生的盆腔超聲診斷進行一致性評價。