經導管腎上腺動脈栓塞治療原發性醛固酮增多癥現狀分析及思考

周亞瓊 劉森 馮凱歌 周鵬 王沛堅

成都醫學院第一附屬醫院心血管內科，衰老與血管穩態四川省高等學校重點實驗室（成都610500）

原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是指腎上腺皮質球狀帶病變導致醛固酮分泌過多，以血漿高醛固酮和低腎素為主要特征，是最常見的繼發性高血壓原因之一［1］。流行病學調查顯示在普通高血壓患者中，PA 占比約5%～12%，在難治性高血壓人群中，PA 患病率可高達23%，在重癥高血壓患者中，PA 患病率達10%［2-3］。此外，與原發性高血壓患者相比，PA 患者發生心、腦、腎、眼等靶器官損害更早且更嚴重，主要包括心力衰竭、腦卒中、心肌梗死和房顫［4-6］。同時，PA和多種代謝性疾病的發生發展也密切相關［7-8］。因此，早期診斷及合理治療PA 至關重要。

PA 的病因有多種，最常見的包括醛固酮瘤及特發性醛固酮增多癥。醛固酮腺瘤或單側腎上腺增生患者可行外科開腹或腹腔鏡下病變腎上腺切除術，有效率約90%，但有創傷和一定的并發癥，且部分患者不能耐受手術［9］。雙側腎上腺增生外科手術效果差，指南推薦長期服用醛固酮受體拮抗劑，螺內酯或依普利酮［10］。螺內酯在治療劑量往往產生多種明顯副作用，依普利酮副作用相對較少，但目前多數醫院沒有此藥［11］。因此，探索更為安全和有效的治療PA 的措施，對于進一步降低相關的心腦血管風險有重要的意義。

經導管腎上腺動脈栓塞（transcatheter adrenal arterial embolization，TAAE）是一種微創性手術，通過利用栓塞劑選擇性栓塞供應病變的腎上腺動脈，讓病變腎上腺壞死，從而抑制醛固酮的產生。該手術由日本學者HOKOTATE 等在1997年首次在臨床應用于治療醛固酮腺瘤。近年來，已有一些個案或小樣本研究報道了TAAE 應用于治療腎上腺腫瘤、轉移癌、血管瘤及外傷性腎上腺血管損傷等，具有良好的安全性和有效性，但樣本量均較少［12］。迄今國內外未有對TAAE 治療PA 的效果進行系統的分析和評價。本綜述主要對TAAE 治療原發性醛固酮增多癥的適應證、介入操作、栓塞劑選擇、安全性和有效性進行分析探討，以期為PA患者提供更有效和安全的治療策略。

1 介入操作

1.1 腎上腺供血動脈充分掌握復雜的腎上腺動脈解剖是腎上腺動脈造影及介入手術的條件和基礎。典型的腎上腺血供通常有3 個動脈來源［13］。腎上腺上動脈供應腺體上部，幾乎完全來自膈下動脈，且有較多分支。少數情況下，腎上腺上動脈來自腹主動脈，或肋間動脈。腎上腺中動脈供應前內側腺體，最常開口于主動脈側壁。少部分人開口于腎動脈、膈下動脈，或者由腎上腺上、下動脈取代。腎上腺腺體最厚的部分為下側、后側，由腎上腺下動脈供血，最常起源于腎動脈，極少數情況下，可由腹主動脈、腎臟的兩極動脈或膈下動脈發出（圖1）。也有文獻［14-15］報導，腎上腺下動脈開口起源于腹腔干動脈及性腺動脈。腎上腺主要由三條動脈供血且側支循環豐富，因此單一動脈栓塞不易造成整個腺體梗死，即使這種情況發生，因對側腎上腺的代償作用，也不易發生危及生命的腎上腺功能不全。

圖1 腎上腺動脈解剖Fig.1 Arterial anatomy of adrenal gland

1.2 手術操作患者保持絕對臥位，在局麻狀態下采用改良塞丁格置管技術，用18-gauge（1 mm）的穿刺針穿刺股動脈抑或肱動脈，插入6F 動脈血管鞘，連接到肝素鹽水沖洗。再用5F 豬尾導管進行非選擇性主動脈造影術明確腎上腺動脈。因腎上腺動脈解剖變異性較大，膈下動脈及腎動脈造影亦很必要。為明確導絲是否進入腎上腺病變組織的供血動脈，同時使用3F 微導管，采用數字減影血管造影術確定合適的置管位置。使用栓塞劑栓塞后復查腎上腺動脈造影，明確瘤體或增生組織是否有另外的供血動脈。術中、術后嚴密監測患者生命體征和不適，根據術中、術后情況予以對癥處理（圖2）。

圖2 TAAE 的手術過程（參考文獻［16］）Fig.2 Interventiona procedures of transcatheter adrenal arterial embolization（ref［16］）

需要注意的是，患者在術中使用栓塞劑時常出現腹痛，建議預防性給予嗎啡鎮痛；此外，腎上腺動脈管徑較細，開口起源變異性很大，介入栓塞操作難度高，術者有十分熟練的操作技能和技巧至關重要。

1.3 栓塞劑的選擇筆者對TAAE 治療PA 的文獻分析（表1），有1 例患者栓塞劑使用微線圈［17］，微線圈可以實現近端血管永久性閉塞，相較膠水或明膠海綿微粒而言，微線圈可使近端血管部分閉塞并能保護遠端實質循環，但如果近端血管口徑較小或彎曲將限制微線圈的使用。微線圈一般在腎上腺血管瘤、外傷性腎上腺動脈損傷、腎上腺瘤體出血應用較為廣泛［18-20］。絕大部分采用乙醇作為栓塞劑［16，21-24］，這種低粘度的栓塞劑可較好的用于小血管或彎曲的血管，因乙醇只造成血管內皮細胞硬化和腔內的纖維化反應，極少出血［25］。有研究［26］報道了采用乙醇-碘化油作為栓塞劑，加入油基的栓塞劑可幫助延長聚合時間。HOKOTATE等［24］納入的33 例PA 患者行TAAE 治療，有13 例采用了乙醇-碘海醇作為栓塞劑，因加入碘海醇提高了注射栓塞劑的可見度。

然而，栓塞劑的選擇并沒有絕對意義上的優劣且常存在多種栓塞劑聯合使用的情況。同時，栓塞材料具有實效性、發展性和創新性［27］。新的栓塞材料不斷用于臨床，避免了許多傳統材料的缺陷，但也有不足之處。因此栓塞劑的選擇需綜合多方面考慮，比如：預期終點（臨時和永久閉塞），介入醫師的經驗和喜好，栓塞劑費用和可獲得性。

表1 經皮腎上腺動脈栓塞治療原發性醛固酮增多癥的文獻報道Tab.1 Eligible studies of transcatheter adrenal arterial embolization

2 有效性

2.1 TAAE術后腎素、醛固酮、血鉀水平變化日本學者HOKOTATE 等在1997年首次報道了TAAE 在臨床應用于治療醛固酮腺瘤的可行性，此后將樣本量擴大至39 例，其中5 例患者因不能確定瘤體供血動脈及插入導管困難而未行介入治療，其中1 例患者瘤體供血動脈和脊髓動脈共同起源于腎上腺中動脈，為避免造成脊髓梗死，遂放棄行栓塞治療。因此，在39例PA患者中，有33例（84.6%）成功實施TAAE 治療，所有患者醛固酮水平在術后24 h 內均恢復正常，其中1 例患者在隨后1 個月的隨訪中發現醛固酮水平逐漸回升，最終治療失敗。HOKOTATE 研究發現，TAAE 技術成功率82%（27/33）（定義為術后血漿醛固酮和腎素水平維持在正常范圍內＞6 個月），其中26 例患者在TAAE 術后1 個月內血漿腎素活性及血鉀水平均在正常范圍內［24］。KOMETANI 報道了1例日本原醛癥患者，TAAE 術后醛固酮/腎素比（ARR）由術前的1 045 降至200，1年后腎素、醛固酮及血鉀水平恢復正常［23］。SALSAMENDI 報道了1例70歲西班牙男性因PA 行TAAE，術后5 d 醛固酮水平降至正常，血漿腎素水平開始回升，血鉀水平由2.8 mmol/L 升高至正常低限［17］。我國阜外心血管病醫院自2010年開始進行TAAE治療PA的研究，其中納入10例PA患者，與術前相比，患者術后6 個月醛固酮水平顯著降低（立位醛固酮水平由518 pmol/L 降至285.9 pmol/L），血漿腎素活性升高［立位腎素水平由0.4 μg/（L·h）升至1.2 μg/（L·h）］及血鉀水平升高（由3.1 mmol/L 升至4.0 mmol/L）。9 例患者均治愈或改善（標準為血漿醛固酮/腎素＜750 pmol/L），且血醛固酮＜332 pmol/L）［16］。

總之，TAAE 治療PA 的技術成功率高，術后腎素和醛固酮水平多能維持在正常范圍，80%以上能均達到生化治愈的標準。血鉀水平均能有所回升，但常不能達到目標水平。

2.2 TAAE 術后血壓水平變化在難治性高血壓人群中，PA 患病率高達20%。在HOKOTATE 研究納入的所有原發性醛固酮患者中，32 例合并高血壓（32/33），病程8個月至20年不等（平均8.6年），在TAAE 成功的27 例患者中，9 例血壓恢復正常（停用降壓藥物后血壓控制于140/90 mmHg 以下），10 例血壓明顯下降（基礎降壓藥物不變或減量，收縮壓抑或舒張壓下降超過20 mmHg）。年齡可能對術后血壓有顯著影響，45 歲以下的人群中，所有患者（11 例）血壓均明顯下降，其中5 例血壓恢復正常，45 歲以上的人群中，8 例血壓明顯下降（8/16），其中3 例血壓恢復正常［24］。我國阜外心血管病醫院納入10 例原醛患者中，9 例TAAE 成功患者術后6 個月診室血壓由平均148.7/89 mmHg 降至132.7/82 mmHg，24 h 動態平均血壓由145/88 mmHg降至130/80 mmHg［16］。南昌大學第二附屬醫院收治了1例46歲特發性醛固酮增多癥伴高血壓患者，成功行TAAE 治療后，在保持降壓藥物不變的情況下，患者血壓由術前平均161/103 mmHg 降至平均133/94 mmHg，24 h 動態血壓全天平均值從161/102 mmHg 降至137/97mmHg［21］。SALSAMENDI 報道了1 例70 歲西班牙男性因PA（醛固酮瘤）行TAAE 治療，隨訪2 個月后血壓控制穩定（具體值不祥）［17］。D′ANGELO［26］報導了1例非洲裔美國女性醛固酮瘤患者，行TAAE 治療后血壓由160/120 mmHg降至正常（未使用降壓藥物）。KOMETANI［23］報道了1 例日本PA 患者，伴隨頑固性高血壓，成功行TAAE 治療后隨訪3年，在停用降壓藥物后，其血壓一直控制在正常范圍內。

綜上所述，TAAE 治療PA 的近、中期降壓療效確切，能明顯減少降壓藥物種類及血壓絕對值。理想狀態下，術后正常化的醛固酮和腎素水平決定患者血壓水平，然而相反的是，在生化緩解的PA 患者中，血壓恢復正常的僅占少部分，可能和患者同時患有原發性高血壓、慢性腎臟病和（或）血管重構有關。同時也需要注意，血壓降低的原因也可能和PA 生化緩解無關，比如：霍桑效應、生活方式的改變以及心肌梗死造成的左心室收縮功能障礙［29］。

2.3 PA復發HAKOTATE等［24］定義PA復發為TAAE 術后血漿醛固酮水平復升且抑制腎素活性超過6個月。根據此標準，該研究中平均隨訪45個月（8～94 個月），PA 的復發率為3%（1/33），但因其未行PA驗證試驗，比如鹽水負荷試驗、卡托普利試驗等，其復發標準不足以診斷PA。KOMETANI 等［23］報道了1 例39 歲的日本女性，行TAAE治療12年后PA復發。阜外心血管病醫院納入9 例PA 患者成功行TAAE 術，在隨訪6 個月發現，2 例雙側腎上腺增生患者術后的療效欠佳［16］。

目前TAAE 術后PA 的長期復發率仍是未知。如下因素需要考慮：（1）非介入栓塞側腎上腺病變組織仍合成及分泌過量的醛固酮；（2）介入栓塞側腎上腺病變組織有多條供血動脈且部分動脈未行介入栓塞；（3）已介入栓塞的腎上腺動脈栓塞不夠徹底抑或再通。為了明確具體原因，在取得患者同意的情況下，可再行分側腎上腺靜脈采血術。如為前者，可介入栓塞對側腎上腺病變組織的供血動脈；如為后兩種情況，可再次行栓塞側其他供血動脈栓塞抑或是原栓塞動脈再栓塞。HAKOTATE等和董徽等的研究中均有1 例TEEA 治療PA 復發后再次行TAAE 治療仍然有效［16，24］。

3 安全性

因PA 病變在腎上腺，TAAE 治療時常出現植物神經功能紊亂癥狀，導致心率、血壓及胃腸道功能發生異常。造影及栓塞術導致的穿刺點及栓塞部位疼痛，則進一步加重植物神經紊亂。在HOKOTATE等［24］納入的33例行TAAE治療PA的患者中，急性期（術后2周）并發癥主要包括腹痛27例（82%），低熱10 例（30%），血壓不穩10 例（30%），胸腔積液5 例（30%）。所有患者腹痛均可耐受，不需要使用中樞鎮痛藥，發燒和血壓不穩定均可口服藥物控制，胸腔積液在術后7 d 內自行消失。5 例出現胸腔積液的患者均是栓塞腎上腺上動脈，累及膈下動脈造成膈肌缺血，反應性出現胸腔積液。無遠期并發癥或死亡相關并發癥。董徽等［16］發現，在行TAAE 后腹痛出現9 例（100%），術中預防性給予嗎啡鎮痛，患者均能耐受，疼痛一般24 h內消失，輕度發熱4 例（44%），未作任何處理，48 h內消失。該研究1 例患者因血壓驟升出現高血壓腦病，給予靜脈降壓及對癥出來后完全緩解，未發現遠期不良事件［16］。楊艷等［22］對61 例TAAE 術后并發癥進行分析發現，發生迷走神經反射21 例（35%），惡心與嘔吐24 例（39%），腹痛與腹脹30 例（49%）。前兩者主要發生在術后3 d 內，后者多發生于術后2 d 后，對癥處理后均好轉，無嚴重并發癥。KOMETANI 等［23］匯報了1 例PA 患者行TAAE 治療后出現頭痛及腹痛，均可耐受，1 周后癥狀消失。總體來說，患者一般耐受腎上腺動脈栓塞良好，很多并發癥都具有典型的自限性或藥物保守治療均可控制。

盡管TAAE 治療PA 的所有研究中沒有發現嚴重并發癥，但仍然有可能發生高血壓危象。既往已有經腎上腺靜脈逆行或動脈向腺瘤體內注射無水乙醇治療Cushing 綜合征時發生嚴重的高血壓危象和致命性心動過速［30］。因此仍需警惕。

由于腹腔鏡下腎上腺切除術是近年來發展起來的一種新術式［31］，患者術后當天即可下地走動，且明顯縮短住院時間。但TAAE 較開腹或腹腔鏡下腎上腺切除術仍有明顯優勢，比如手術時間更短（平均手術時間TAAE：30～120 min，開腹手術133 min，腹腔鏡手術：201～316 min）、創口更小、出血更少（TAAE：5～20 mL，腹腔鏡手術77～299 mL）、局部麻醉［9，32-34］。另外，在肥胖患者中，TAAE 較腹腔鏡手術更容易操作。隨著介入技術水平的明顯提高、介入醫師經驗的不斷累積、各種介入器械的精益求精以及精確評估瘤體供血動脈，TAAE 治療PA 的技術功率高達82%～90%，與腹腔鏡手術成功率相當。同時，TAAE可用于合并嚴重并發癥，如心腦血管疾病或肺氣腫等不能耐受手術的患者。

目前，PA 的治療主要為開腹外科切除和腹腔鏡切除，亦有文獻報道，CT 引導下經皮醛固酮瘤內注射乙醇或乙酸使瘤體壞死用于治療PA，然而因注射的藥物不能夠按照供血動脈擴散，因此難以完全消除醛固酮腺瘤，且樣本量少，其有效性仍待驗證［35］。就安全性而言，腎上腺屬于腹膜后器官，瘤體小，操作不當易導致腹膜后出血，TAAE 可能較CT 引導下經皮穿刺治療更安全，因腹膜后出血時，可行急診動脈栓塞止血。此外，行TAAE 治療時患者采用仰臥位，CT 引導下瘤體注射治療時患者采用俯臥位，前者心電監護更便捷且必要時能快速啟動心肺復蘇。

4 小結與思考

TAAE 治療也有不足之處：少部分腎上腺動脈的解剖不適合TAAE 治療，比如與鄰近重要臟器供血動脈共干；少部分病變腎上腺（增生或腺瘤）有多條供應動脈，如果介入栓塞時遺漏可致栓塞不徹底導致PA 復發；少部分病變腎上腺供應動脈術中已徹底栓塞，但仍可能再通導致PA 復發。

筆者對TAAE 治療PA 的文獻分析，發現納入的患者多為醛固酮瘤患者，僅董徽等的研究中納入雙側腎上腺增生2 例，單側腎上腺增生1 例。2 例雙側腎上腺增生患者行TAAE 術后的療效欠佳，原因可能為非栓塞側腎上腺增生組織仍分泌過多的醛固酮或栓塞側腎上腺增生組織有多條腎上腺動脈供血或已行栓塞的腎上腺動脈再通。因此，對于腎上腺增生病例栓塞幾支供血動脈合適尚需探索，如栓塞過度可能導致腎上腺功能低下，而栓塞不足可能導致PA 復發。

總之，TAAE 可以和開腹或腹腔鏡切除術一樣有效治療PA，且TAAE 不會引起嚴重并發癥，較開腹或腹腔鏡手術美觀。但目前行TAAE 治療PA 的樣本量小，缺少TAAE、長期口服醛固酮受體拮抗劑和經腹腔鏡病變腎上腺切除術這3 種方法治療PA 的隨機對照臨床試驗，且目前文獻中行TAAE治療的PA 患者，隨訪時間均較短，其長期心、腦、腎、眼等靶器官損害情況仍有待進一步研究。期待未來能有更多的隨機對照臨床試驗，進一步客觀評估這三種治療方法的優缺點及長期預后，為PA 患者提供更為有效和安全的治療策略。