索拉菲尼聯合造血干細胞移植治療對急性髓系白血病兒童的臨床療效探究

郭書芳，馬 佳，李彩霞

(鄭州大學附屬兒童醫院/鄭州兒童醫院血液腫瘤科，鄭州 450000)

白血病是兒童常見的惡性腫瘤，急性髓系白血病約占兒童白血病的30%，是起源于髓系造血干細胞的惡性疾病[1]。其主要特征為骨髓和外周血中原始和幼稚性細胞異常增生，可表現為感染和發熱、貧血、出血、代謝異常、臟器浸潤等，若不采取及時有效的治療，常可危及生命[2]。臨床上對于急性髓系白血病的治療措施包括化療、支持治療和造血干細胞移植。雖然對于小兒患者，僅采用化療也能獲得較好的療效，但造血干細胞移植具有較高的生存率和較低的復發率，是更為有效的治療手段。但對于FLT3-ITD陽性的患兒，在造血干細胞移植后仍有較高的復發率[3]。本研究采用一代FLT3抑制劑索拉菲尼，用于FLT3-ITD陽性急性髓系白血病患兒的造血干細胞移植后的維持治療，探究索拉菲尼在治療該病的療效，為制定臨床治療方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取我院2015年1月～2016年3月期間收治的接受造血干細胞移植治療的急性髓系白血病兒童68例，經臨床及實驗室檢查均確診為FLT3-ITD陽性急性髓系白血病。根據患兒移植后是否接受索拉菲尼維持治療，將患兒分為觀察組和對照組。觀察組接受索拉菲尼維持治療，共36例；對照組未接受索拉菲尼維持治療，共32例。觀察組患兒男17例，女19例，平均年齡(8.91±3.67)歲；對照組患兒男17例，女15例，平均年齡(9.05±3.42)歲，兩組患兒的性別組成、年齡、BMI等一般資料無統計學差異(P>0.05)。兩組患兒在移植前均獲得完全緩解，且移植后均獲得造血系統重建。

1.2 治療方法

1.2.1造血干細胞移植前預處理

采用白消安+阿糖胞苷+氟達拉濱方案。移植前1周，口服白消安片(生產廠家：英資邁世通(鶴壁)藥業有限公司，批準文號：國藥準字H41021975，規格：2 mg)4 mg/(kg·d)；移植前5天，靜滴注射用磷酸氟達拉濱(生產廠家：海南錦瑞制藥股份有限公司，生產批號：國藥準字H20113389，規格：50 mg)40 mg/(m2·d)，靜滴注射用鹽酸阿糖胞苷(生產廠家：國藥一心制藥有限公司，生產批號：國藥準字H20055127，規格：100 mg)4 mg/(m2·d)；移植前3天，用抗胸腺細胞球蛋白5 mg/(kg·d)持續 8 h 靜滴。

1.2.2造血干細胞移植

所有患兒均采用外周血造血干細移植，干細胞動員采用重組人粒細胞刺激因子注射液6 μg/(kg·d)皮下注射，連續用藥5天后采集造血干細胞。兩組患兒移植后均采用環孢素A+嗎替麥考酚酯+甲氨蝶呤方案進行移植物抗宿主反應預防。

1.2.3索拉菲尼維持治療

觀察組患兒于移植1月后開始口服甲苯磺酸索拉非尼片(生產廠家：德國Bayer AG，生產批號：注冊證號H20160201，規格：0.2 g)，400 mg/次，2次/d。若中性粒細胞低于1.5×109/L，則減量至1次/d。連續服藥5天后停藥兩天，21天為1周期，連續用藥3個周期。

1.3 觀察指標

① 患兒的2年總生存率和無病生存率。② 患兒復發和移植物抗宿主反應的發生率。③ 觀察組患兒的藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

統計分析采用SPSS 21.0統計分析軟件進行。本研究結果均為計數資料，以(%)表示，行χ2檢驗。P<0.05代表差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2年總生存率和無病生存率比較

觀察組的2年總生存率和無病生存率分別為94.44%、91.67%，對照組為71.88%、68.75%，觀察組高于對照組，且組間差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒的2年總生存率和無病生存率比較 例

2.2 2年復發率和移植物抗宿主反應的發生率

觀察組2年復發率為8.33%，對照組為31.25%，觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組和對照組的移植物抗宿主反應發生率分別為2.78%和3.12%，組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒復發率和移植物抗宿主反應發生率比較 例

2.3 觀察組患兒藥物不良反應情況

觀察組患兒在索拉菲尼治療期間發生皮疹3例、腹瀉2例；經對癥治療可緩解，且治療結束后癥狀可消失；無嚴重不良反應發生。

3 討論

近年來，隨著人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型技術的發展和移植物抗宿主反應預處理方案的改進，造血干細胞移植技術在兒童急性髓系白血病的治療中得到越來越廣泛的運用，對該病的治療取得了極大的進步。但是，復發仍然是導致治療失敗的重要原因[4]。一旦復發，挽救性化療和二次移植都不能取得滿意效果，復發患者的生存率低，生存質量也極差。所以，探索有效方案以降低造血干細胞移植后的復發率，對于進一步提高該病的臨床治療效果具有重要意義。研究表明，FLT3突變對急性髓系白血病的預后具有重要影響[5]。FLT3是一種酪氨酸激酶，又稱為人干細胞激酶-1和胎肝激酶-2，其突變可發生于30%～40%的急性髓系白血病患者。在正常骨髓中，FLT3表達于早期造血祖細胞、不成熟CD34+造血干細胞和樹突細胞，在造血干細胞的增殖分化中起到重要的調節作用[6]。對于急性髓系白血病患者，FLT3可通過內部串聯重復(ITDs)和酪氨酸激酶結構域點突變(TKD)導致過度表達，而FLT3-ITD的過度表達是不良預后和復發的重要危險因素。研究表明，FLT3-ITD陽性的患兒在接受造血干細胞移植后也容易在短期內復發[7]。復發后的治療非常困難，患者生存率低，生存質量差。所以，臨床上已有將FLT3作為白血病治療的重要靶點。FLT3抑制劑能夠競爭FLT3受體上的ATP結合位點，阻斷FLT3下游的異常信號傳導，阻止腫瘤細胞的增殖和分化，從而選擇性地殺死腫瘤細胞[8]。

索拉菲尼是一種新型的多靶向性抗腫瘤口服藥物，由德國拜耳公司研發，可同時作用于腫瘤細胞和腫瘤血管，起到雙重抗腫瘤作用。2009年該藥由原國家食品藥品監督管理總局正式批準進入我國市場，可用于對腎癌、肝癌及放射性碘難治性甲狀腺癌的治療。研究表明，索拉菲尼可通過刺激FLT3突變的白血病細胞產生IL-15，以增強移植物抗白血病效應[9]；還可通過抑制絲/蘇氨酸激酶活性，阻斷異常信號轉導，從而抑制白血病細胞的增殖；通過促進內源性凋亡途徑的活化而促進白血病細胞的凋亡[10]。根據以上理論，本研究將索拉菲尼用于于FLT3-ITD陽性急性髓系白血病患兒的造血干細胞移植后維持治療。研究結果顯示，接受用索拉菲尼維持治療的患兒的2年總生存率和無病生存率明顯高于未接受維持治療的患兒，且2年復發率更低。安全性方面，維持治療對移植后抗宿主反應并無不良影響，也未發生由藥物引起的嚴重不良反應。

綜上所述，索拉菲尼用于FLT3-ITD陽性急性髓系白血病患兒的造血干細胞移植后維持治療，能夠有效提高患兒的2年總生存率和無病生存率，降低復發率，且具有較高的安全性，不會對移植后抗宿主反應產生不良影響，值得臨床推廣應用。