119例宮頸腺鱗癌患者的長期隨訪分析△

袁光文，李曉光，張蓉，李寧，吳令英

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院婦瘤科，北京1000210

宮頸腺鱗癌是宮頸癌的一個少見亞型，其病理特征是在腫瘤組織內同時有明確的腺癌和鱗狀細胞癌成分[1]，不同病例的腺癌和鱗狀細胞癌成分的比例可不同。近年來關于宮頸腺鱗癌的報道逐年增多，有學者認為與宮頸腺癌相比，宮頸腺鱗癌的預后較差，但是也有一些學者認為兩者的預后沒有顯著差異[2-7]。由于宮頸腺鱗癌的病例少見，其治療主要參照宮頸鱗癌和宮頸腺癌的治療方案，目前尚無統一共識[3-6,8-9]。本研究通過分析119例宮頸腺鱗癌患者的臨床資料及隨訪資料，旨在將來為這一罕見疾病的治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇1990年1月至2014年12月中國醫學科學院腫瘤醫院收治的119例宮頸腺鱗癌患者，所有患者均經組織病理學檢查確診為宮頸腺鱗癌。患者的年齡為25～71歲，中位年齡為44歲，＜60歲110例，≥60歲9例；腫瘤分型：菜花型31例，結節型63例，潰瘍型15例，頸管型10例；宮頸局部腫瘤最大直徑：＜4 cm 50例，≥4 cm 69例；按照2015年國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期對原有分期進行校準，校準后IB1期31例，IB2期35例，ⅡA1期9例，ⅡA2期8例，ⅡB期20例，ⅢB期10例，ⅣA期1例，ⅣB期5例；組織分化程度：高分化6例，中分化30例，低分化83例。

1.2 研究方法

收集119例宮頸腺鱗癌患者的病歷資料及隨訪資料，分析其臨床特點、治療方法、復發情況及預后情況。

1.3 隨訪方法

采用電話或門診的方式對所有患者進行隨訪，隨訪截止時間為2019年12月24日。其中7例患者失訪，失訪率為5.9%。生存時間定義為確診時開始至患者死亡或隨訪截止時間（失訪者為最后一次隨訪記錄時間）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；采用Cox回歸模型對宮頸腺鱗癌患者的預后影響因素進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療方案

83例IB1～ⅡA2期患者中，3例ⅡA1期患者接受了單純放療，1例IB2期患者接受了同步放化療（體外放療盆腔野，6MV-X線照射，30.6 Gy/1.8 Gy/17 f，中擋鉛后 14.4～19.8 Gy/1.8 Gy/8～11 f；腔內放療：A點35～42 Gy/7 Gy/5～6 f，同步化療方案：5-氟尿嘧啶聯合順鉑或單獨順鉑周療）。另外79例患者接受了手術治療（廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結清掃術，10例患者保留了卵巢同時行雙側卵巢移位術），其中44例患者直接行手術治療，其余35例患者接受了術前新輔助治療（19例患者接受了術前新輔助放療，12例患者接受了術前新輔助化療，4例患者接受了術前新輔助放療聯合化療）。

57例患者術后病理存在危險因素，其中26例患者接受了輔助放療（體外放療盆腔野，6MV-X線照射，45 Gy/1.8 Gy/25 f），31例患者接受了同步放化療（放療方案同前，同步化療方案：5-氟尿嘧啶聯合順鉑或單獨順鉑周療）。22例患者術后病理無危險因素，其中8例患者接受了輔助化療，化療方案為博來霉素+長春新堿+順鉑1例，異環磷酰胺+5-氟尿嘧啶+順鉑1例，紫杉醇+順鉑6例，其余14例患者術后未接受輔助治療。

30例ⅡB～ⅢB期患者中，12例患者接受了單純放療（體外放療聯合腔內放療），18例患者接受了同步放化療，方案均同前所述。

6例Ⅳ期患者中，4例患者接受了化療（紫杉醇+順鉑方案，博來霉素+長春新堿+順鉑方案或者環磷酰胺+表柔比星+順鉑方案）+姑息性放療，2例患者僅接受了化療（紫杉醇+順鉑）。

2.2 復發及生存情況

119例患者的中位隨訪時間為88個月，36例患者腫瘤復發，復發率為30.3%，中位復發時間為9.5個月（0～72個月）。20例患者于1年內復發，5例患者于1～2年內復發，10例患者于2～5年內復發，僅1例患者在結束治療后72個月出現復發。復發部位：盆腔局部復發21例，遠處轉移或盆腔局部復發聯合遠處轉移15例。119例患者的中位生存時間為88個月（2～195個月），5年生存率為74.8%，10年生存率為69.2%。

2.3 不同臨床特征宮頸腺鱗癌患者 5年生存率的比較

不同年齡、臨床分期、早期治療方式的宮頸腺鱗癌患者的5年生存率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；不同組織分化程度、早期術后輔助治療方式、晚期治療方式的宮頸腺鱗癌患者的5年生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.3.1 不同年齡宮頸腺鱗癌患者生存情況的比較年齡＜60歲宮頸腺鱗癌患者的5年生存率為77.3%，高于年齡≥60歲患者的44.4%，差異有統計學意義（χ2=5.879，P=0.015）。（圖1）

表1 不同臨床特征宮頸腺鱗癌患者 5年生存率的比較（n=119）

2.3.2 不同臨床分期宮頸腺鱗癌患者生存情況的比較 IB1期、IB2期、ⅡA1期、ⅡA2期、ⅡB期、ⅢB期、Ⅳ期宮頸腺鱗癌患者的5年生存率分別為100%、80.0%、77.8%、75.0%、65.0%、40.0%和0%，6例Ⅳ期患者的生存時間分別為2、3、10、15、21、26個月。不同臨床分期宮頸腺鱗癌患者的5年生存率比較，差異有統計學意義（χ2=96.861，P=0.000）。（圖2）

2.3.3 不同組織分化程度宮頸腺鱗癌患者生存情況的比較 高分化、中分化和低分化宮頸腺鱗癌患者的5年生存率分別為83.3%、76.7%和73.5%，差異無統計學意義（χ2=0.876，P=0.645）。（圖3）

2.3.4 不同治療方式早期（I B1～Ⅱ A2期）宮頸腺鱗癌患者生存情況的比較83例IB1～ⅡA2期宮頸腺鱗癌患者中，4例患者接受單純放療或同步放化療；44例患者直接接受手術治療，其中IB1期、IB2期、ⅡA1期和ⅡA2期分別為30例（68.2%）、7例（15.9%）、5例（11.4%）和2例（4.5%）；35例患者接受新輔助治療+手術，其中IB1期、IB2期、ⅡA1期和ⅡA2期分別為1例（2.9%）、27例（77.1%）、1例（2.9%）和6例（17.1%）。接受放療、直接手術和新輔助治療+手術的宮頸腺鱗癌患者的5年生存率分別為50.0%、97.7%和74.1%，差異有統計學意義（χ2=14.293，P=0.001）。（圖4）

2.3.5 不同術后輔助治療方式早期（I B1～Ⅱ A2期）宮頸腺鱗癌患者生存情況的比較79例IB1～ⅡA2期宮頸腺鱗癌患者接受了手術治療，其中14例患者術后未接受輔助治療，8例患者術后接受輔助化療，26例患者術后接受輔助放療，31例患者術后接受同步放化療。術后未接受輔助治療、接受化療、接受放療和接受同步放化療患者的5年生存率分別為100%、100%、80.8%和87.1%，差異無統計學意義（χ2=5.679，P=0.128）。（圖5）

圖1 不同年齡宮頸腺鱗癌患者的生存曲線（n=119）

圖2 不同臨床分期宮頸腺鱗癌患者的生存曲線（n=119）

圖3 不同組織分化程度宮頸腺鱗癌患者的生存曲線（n=119）

圖4 不同治療方式早期（I B 1～Ⅱ A 2期）宮頸腺鱗癌患者的生存曲線（n=83）

2.3.6 不同治療方式晚期（ⅡB～Ⅲ B期）宮頸腺鱗癌患者生存情況的比較30例ⅡB～ⅢB期宮頸腺鱗癌患者中，12例患者接受單純放療，其中ⅡB期11例（91.7%），ⅢB期1例（8.3%）；18例患者接受同步放化療，其中ⅡB期9例（50.0%），ⅢB期9例（50.0%）。接受單純放療和同步放化療宮頸腺鱗癌患者的5年生存率分別為58.3%和55.6%，差異無統計學意義（χ2=0.090，P=0.764）。（圖6）

2.4 宮頸腺鱗癌患者預后影響因素的多因素分析

以年齡、臨床分期、組織分化程度、IB1～ⅡA2期患者治療方式、IB1～ⅡA2期患者術后輔助治療方式、ⅡB～ⅢB期患者治療方式為自變量，以患者預后為因變量進行Cox多因素分析，結果顯示，臨床分期是宮頸腺鱗癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.01）。（表2）

圖5 不同術后輔助治療方式早期（I B 1～Ⅱ A 2期）宮頸腺鱗癌患者的生存曲線（n=79）

圖6 不同治療方式晚期（ⅡB～Ⅲ B期）宮頸腺鱗癌患者的生存曲線（n=30）

表2 宮頸腺鱗癌患者預后影響因素的Cox多因素回歸分析（n=119）

3 討論

宮頸腺鱗癌是宮頸癌中的一個少見類型，目前多為小宗的病例報道。既往多項研究認為宮頸腺鱗癌的惡性程度高，預后差，尤其是晚期患者[4-5,8,10]。Farley等[4]研究報道，宮頸腺鱗癌患者中，低分化的比例高達66%，作者認為宮頸腺鱗癌的預后較差可能與低分化比例較高有關。本研究中，低分化宮頸腺鱗癌患者的比例高達69.7%（83/119），高分化、中分化和低分化患者的5年生存率分別為83.3%、76.7%和73.5%，雖然分化程度越好，生存率越高，但差異無統計學意義（P=0.645）。可能是由于病例數相對較少，未能體現出差異，有待進一步研究。

因宮頸腺鱗癌少見，而無成熟的治療方案，其治療主要借鑒宮頸鱗癌的治療方案。對于早期（I～ⅡA2期）患者可采取手術治療或同步放化療；對于術后病理具有高危因素者可采取輔助同步放化療，具有中危因素者可采取輔助放療或同步放化療[11-13]。對于局部晚期宮頸癌術前接受新輔助化療，多年來一直存在一些爭議，部分研究認為新輔助化療+手術能夠改善生存預后，而另外一些研究則不支持這一結論。Gupta等[14]的一項前瞻性隨機分組研究比較了新輔助化療+手術與同步放化療治療局部晚期（IB2～ⅡB期）宮頸癌的療效，結果顯示，同步放化療組患者的無瘤生存率高于新輔助化療組（76.7%vs69.3%，P=0.038），而兩組患者的總生存率比較，差異無統計學意義（74.7%vs75.4%，P=0.870）。針對IB2期和ⅡA期患者的亞組分析結果顯示，同步放化療組和新輔助化療組患者的無瘤生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究中IB1～ⅡA2期患者83例，接受放療、直接手術和新輔助治療+手術患者的5年生存率分別為50.0%、97.7%和74.1%，差異有統計學意義（P=0.001）。直接手術患者的5年生存率高于新輔助治療+手術患者，原因可能是直接手術組中僅有18.2%（8/44）為局部晚期，而新輔助治療組則有97.1%（34/35）為局部晚期，故不能否定新輔助治療在局部晚期宮頸腺鱗癌治療中的價值，還有待進一步研究證實。

本研究中79例IB1～ⅡA2期宮頸腺鱗癌患者接受了手術治療，術后未接受輔助治療、接受化療、接受放療和接受同步放化療患者的5年生存率分別為100%、100%、80.8%和87.1%，差異無統計學意義（χ2=5.679，P=0.128）。其中接受同步放化療患者的5年生存率高于接受放療的患者，但差異無統計學意義（P=0.309），可能是由于病例數較少所致。

對于宮頸腺鱗癌這一特殊病理類型是否是一個獨立危險因素還存在著爭議，由于病例數較少，故多為回顧性研究。Lai等[15]、Baek等[16]及Twu等[17]均報道宮頸腺癌和宮頸腺鱗癌的預后相同，而Noh等[18]和Lee等[19]則報道宮頸腺鱗癌的預后較宮頸腺癌差。本研究中22例患者術后病理無危險因素，其中14例患者未接受輔助治療，8例患者接受了輔助化療，其5年生存率均為100%，說明可能這類宮頸腺鱗癌患者預后很好，術后化療可能不能改善生存情況，當然這還需要進一步的研究證實。

Farley等[4]報道了既往的許多文獻資料，發現大多數研究均顯示宮頸腺鱗癌患者隨著臨床分期的增加，生存率明顯降低。本研究中，ⅡA1期、ⅡA2期、ⅡB期、ⅢB和Ⅳ期患者的5年生存率分別為77.8%、75.0%、65.0%、40.0%和0%，Ⅱ期和Ⅲ期患者的5年生存率較既往報道高，可能是由于本研究中ⅡB～ⅢB期患者中接受了同步放化療治療的比例較高（60%，18/30），而多項研究已經證實在宮頸癌的放射治療過程中，增加以鉑類為基礎的增敏化療能夠改善生存情況[11-13,20]。接受單純放療和同步放化療的ⅡB～ⅢB期患者的5年生存率分別為58.3%和55.6%，差異無統計學意義（P=0.764），其原因可能是由于兩組中ⅡB期和ⅢB期患者的比例不一致，接受單純放療的12例患者中11例（91.7%）患者為ⅡB期，而接受同步放化療的18例患者中僅9例（50.0%）患者為ⅡB期。因此，對于ⅡB～ⅢB期宮頸腺鱗癌患者，首選治療方式應是同步放化療。

對于Ⅳ期宮頸腺鱗癌患者，可考慮予以化療±姑息性放療的綜合治療，這部分患者預后極差，5年生存率幾乎所有報道均為0%[2,4]。本研究中共6例Ⅳ期患者，生存時間分別為2、3、10、15、21、26個月，與既往報道相符，可以看出對于這部分患者目前尚無很好的治療手段。

綜上所述，宮頸腺鱗癌少見，早期患者可以進行手術治療或同步放化療，預后較好；晚期患者應選擇同步放化療，預后相對較差，Ⅳ期患者預后極差。