安羅替尼治療二線化療失敗的晚期非小細胞肺癌的療效觀察

高紅杰，代珊珊，楊歡

民航總醫院藥劑科，北京1001230

肺癌作為世界上最常見的惡性腫瘤之一，同時也是病死率最高的癌癥病種。由于肺癌早期癥狀不典型，一般確認病情時已為中晚期，5年生存率極低[1]。現階段，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在臨床治療中主要有手術、放化療、靶向治療和免疫治療等手段，其中NSCLC靶向治療已相對成熟，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）、酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等驅動基因陽性患者有明確靶點的靶向藥物問世，生存獲益顯著[2]。但對于基因檢測呈陰性的患者難以從針對肺癌驅動基因的靶向藥物中獲益，只能改用含鉑雙藥方案，然而這種傳統的化療方案有效率低，生存延長并不顯著[3]，且對于既往二線化療失敗的晚期NSCLC患者，尚無標準化療方案，故而仍需新的肺癌靶向藥物擺脫晚期NSCLC治療的困境。近年來在ALTER0303研究的證實下，安羅替尼可作用于血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血小板衍化生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）等激酶，通過阻斷其下游信號通路，從而抑制腫瘤新生血管生成，發揮抗腫瘤作用[4]。現階段已有研究將安羅替尼應用于NSCLC、結直腸癌等領域[5]。但經一、二線藥物化療失敗的晚期NSCLC患者采用安羅替尼能否延長患者生存期、提高臨床療效及用藥安全性尚未有比較系統的研究，基于此，本研究展開臨床對照性研究，以期為后續該方案在臨床中的普及應用奠定實踐基礎，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年5月至2019年2月民航總醫院收治的晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標準：①經臨床癥狀及體征、組織病理學及細胞學檢查明確診斷為NSCLC[6]；②不含其他病理成分的NSCLC；③既往接受一、二線藥物化療失敗且病情進展或化療無法耐受的ⅢB～ⅣA期NSCLC；④至少存在1個計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）可測量病灶；⑤生存期均在6個月以上；⑥卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；⑦美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分。排除標準：①伴有精神類疾病；②肝功能及血常規顯示患者有相關化療禁忌證；③無法控制的高血壓、尿蛋白異常；④伴有心腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病；⑤合并嚴重免疫系統疾病或其他惡性腫瘤；⑥未從前期化療不良反應中恢復。根據納入、排除標準，共納入49例晚期NSCLC患者（表1、表2）。

表1 49例晚期NSCLC患者的臨床特征

表2 49例晚期NSCLC患者的既往治療方案[n（%）]

1.2 治療方法

49例晚期NSCLC患者均予以鹽酸安羅替尼口服，每天1次，每次12 mg，連續用藥14天，休息7天，21天為一個周期，直至患者出現病情進展、死亡或拒絕繼續治療。根據治療過程中出現的血液學或非血液學不良反應調整劑量，初始減量為10 mg/d，若仍不能耐受，減量至8 mg/d，，一旦發生可能威脅生命的不良反應治療中止。

1.3 觀察指標

①化療兩個周期后進行CT或MRI檢查，由專業研究人員選定2個最明顯的病灶作為靶向病灶，并測定病灶的最大長徑或雙徑，評估標準參照實體瘤療效評價標準1.1版[7]，經治療后所有可見病變完全消失≥4周為完全緩解（CR）；以基線狀態總直徑為參考，所有目標病灶直徑總和減少≥30%以上且≥4周為部分緩解（PR）；以最小病灶直徑總和為參考，所有目標病灶直徑總和增加≥20%，總和的絕對值增加至少5 mm（出現一個或多個新病灶）為疾病進展（PD）；以研究過程中最小病灶直徑總和為參考，病灶縮小既不符合PR，增加也不符合PD為疾病穩定（SD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②于治療前后分別采集所有患者的晨起空腹靜脈血5 ml，抗凝處理后低速離心（速度：3500 r/min，半徑：8 cm），分離血漿后置于-80℃備用。采用酶聯免疫吸附法檢測血清中基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、腫瘤壞死因子-β1（tumor necrosis factor-β1，TNF-β1）、金屬肽酶組織抑制劑-1（TIMP metallopeptidase inhibitor 1，TIMP-1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，試劑盒均購自羅氏公司。③采用世界衛生組織（WHO）抗癌藥物不良反應分級標準評價患者不良反應。④患者結束治療后，每月隨訪1次，隨訪方式為門診復查，并進行家庭隨訪明確疾病進展情況，末次隨訪時間為2019年11月。總生存期（overall survival，OS）：從治療開始至患者死亡的時間，至隨訪終點仍生存計1年；無進展生存期（progression free survival，PFS）：從治療結束至腫瘤進展的時間，至隨訪終點無進展計1年。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應發生情況

服藥期間所出現的不良反應主要為1～2級，3～4級較少，患者耐受良好，且以高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎等多見，對癥處理后好轉，未有因不耐受而停止化療者。（表 3）

表3 49例晚期NSCLC患者不良反應發生情況[n（%）]

2.2 治療前后腫瘤相關因子水平的比較

治療2個周期后晚期NSCLC患者TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 49例晚期NSCLC患者治療前后腫瘤相關因子水平的比較

2.3 近期療效

入組49例患者均可進行療效評價，其中未見CR，PR占6.12%（3/49），SD占59.18%（29/49），PD占 34.69%（17/49），ORR、DCR 分別為 6.12%、65.31%。鱗狀細胞癌患者ORR、DCR僅略低于腺癌，但差異無統計學意義（P＞0.05）；EGFR突變患者ORR與EGFR野生型患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；EGFR突變型晚期NSCLC患者DCR明顯高于EGFR野生型患者，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表5）

2.4 預后

首次隨訪時間為2018年6月，末次隨訪時間為2019年11月，失訪2例，失訪率為4.08%。47例晚期NSCLC患者隨訪時間3～17個月，中位隨訪時間11.20個月，中位PFS為 3.49個月（95%CI：2.74～4.57），中位OS為8.87個月（95%CI：6.95～10.49）。

表5 不同病理類型及EGFR突變情況晚期NSCLC患者的近期療效[n（%）]

3 討論

晚期NSCLC是一種惡性晚期疾病，病情嚴重，其致死人數占癌癥死亡總數的18.4%[8]。目前臨床雖有多種治療方案可供選擇，但仍有諸多問題需要探索。有研究發現，既往以鉑類為基礎的雙藥聯合化療作為NSCLC的一線治療方案，使用一段時間后，易出現耐藥性，且患者中位生存期僅為6～10個月[9]；然而二線治療方案的整體療效也并不理想，臨床有效率相對更低。因此，急需三線治療方案為患者延長生存期，提高生活質量。安羅替尼作為一種小分子靶向抗腫瘤藥物，自2018年5月已被批準用于晚期NSCLC患者的三線治療[10]。作為中國自主研發的特異性靶向VEGFR、FGFR、PDGFR等多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，前期臨床試驗提示其不良反應小、耐受性好，可延長晚期NSCLC患者的OS和PFS[11]。

本研究結果顯示，相較于ALTER0303研究數據[12]，49例接受安羅替尼治療的晚期NSCLC患者經治療后的ORR、DCR略低，考慮可能與樣本量小、總體分期晚及ECOG評分較低有關。另外，ALTER0303的亞組分析認為療效不依賴于EGFR狀態，而本研究中EGFR突變者DCR優于EGFR野生型患者，這與近來研究統計結果類似[13]，其結果顯示安羅替尼較EGFR野生型患者更能夠改善EGFR突變患者的OS。同時本研究針對病理分型的亞組分析顯示，鱗狀細胞癌患者ORR僅略低于腺癌，差異無統計學意義。提示不同病理分型的晚期NSCLC患者接受安羅替尼的近期療效相近。惡性腫瘤的進展離不開腫瘤細胞的浸潤性生長以及遠處轉移，而腫瘤細胞過度的增殖及侵襲不僅涉及相應調控基因表達的異常，新生血管亦是惡性腫瘤進展的基礎，其中TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1等因子水平可較好反映病情嚴重程度[14]。本研究數據顯示，經治療后晚期NSCLC患者血清TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平均明顯低于治療前，提示安羅替尼可有效抑制腫瘤新生血管，遏制疾病進展。可能是安羅替尼作為一種抗血管生成靶向藥物，可通過特異性地與受體細胞內ATP位點相結合，使得酪氨酸激酶等的激活失敗，有效阻斷、干擾其下游信號轉導，阻礙周邊組織微小血管形成，進而實現減少腫瘤血供的目的，以產生抗腫瘤效應。

在有效調控血清TIMP-1、VEGF、MMP2、TNF-β1水平與更為理想的臨床療效基礎上，本研究亦對49例晚期NSCLC患者進行隨訪研究，發現患者中位PFS為3.49個月（95%CI：2.74～4.57），中位OS為8.87個月（95%CI：6.95～10.49），略低于Han等[15]研究數據，其安羅替尼治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示，患者OS顯著延長9.63個月，PFS也延長達3.97個月。可能是本研究EGFR突變者相對較多。在安全性方面，本研究發現在接受安羅替尼治療期間不良反應主要為1～2級，3～4級較少，患者耐受良好，且以高血壓、疲勞、促甲狀腺激素升高、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎等多見，這與既往文獻報道的抗血管新生的小分子酪氨酸激酶抑制劑的不良反應類型基本一致[16]。與先前研究結果略有出入的是，本研究高脂血癥發病率較低，可能與入組老年人居多有關。

綜上所述，安羅替尼在二線化療失敗的晚期NSCLC的臨床治療中療效明顯，可有效抑制腫瘤的增殖及浸潤，控制病灶發展，給此類患者帶來部分生存獲益，雖會導致患者發生一定的不良反應，但尚可控制且患者耐受，但還需進一步臨床觀察。當然，本研究也有一定的局限性，主要是納入研究的樣本量較小，且部分不良事件尚未能更好地鑒別診斷。另外，回顧性研究的分析有一些偏倚無法避免。