西妥昔單抗聯(lián)合化療治療進(jìn)展期直腸癌的療效及安全性分析

魏國士，張社芳，孫蕊，倪明立

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院1臨床藥學(xué)科，2超聲科，3腫瘤二科，河南 洛陽4710000

直腸癌是原發(fā)于直腸上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均較高，且有增加的趨勢[1]。進(jìn)展期直腸癌臨床癥狀隱匿，就診時(shí)多已為進(jìn)展期，手術(shù)難度大、并發(fā)癥發(fā)生率和局部復(fù)發(fā)率高，5年生存率約為50%[2-3]。研究表明，術(shù)前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）在局部進(jìn)展期直腸癌的治療中可以降低低位直腸癌的造口率，提高手術(shù)切除率及保肛率，降低局部復(fù)發(fā)率[4]。目前，術(shù)前nCRT聯(lián)合根治性手術(shù)是局部進(jìn)展期直腸癌的規(guī)范治療方案。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及個(gè)體化治療策略的深入開展，在新輔助治療方案中加入靶向藥物可控制病情進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善患者生存并降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[5]。但也有研究認(rèn)為，西妥昔單抗在局部進(jìn)展期直腸癌患者新輔助治療中的療效不太理想[6]。本研究比較西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑/氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX方案）與單純FOLFOX方案治療進(jìn)展期直腸癌的療效、不良反應(yīng)及對患者生存期的影響，為臨床工作提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年1月鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院收治的進(jìn)展期直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查確診為局部進(jìn)展期直腸癌；②首次就診并行直腸癌根治性切除術(shù)；③均接受2個(gè)周期的一線治療；④術(shù)前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥80分，且無手術(shù)禁忌證；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，不能耐受化療、靶向、放療或手術(shù)治療；②生存期＜3個(gè)月；③對化療藥物或西妥昔單抗過敏；④合并其他惡性腫瘤；⑤合并免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例進(jìn)展期直腸癌患者，其中男60例，女40例；年齡28～68歲，平均年齡為（48.75±3.82）歲；腫瘤部位：低位20例，中位37例，高位43例；腫瘤直徑：＜3 cm 52例，≥3 cm 48例；病理類型：腺癌79例，黏液腺癌13例，印戒細(xì)胞癌8例；分化程度：低分化17例，中分化75例，高分化8例；TNM分期：Ⅲ期64例，Ⅳ期36例。依據(jù)治療方式將100例進(jìn)展期直腸癌患者分為單獨(dú)用藥組（n=58）和聯(lián)合用藥組（n=42），兩組患者年齡、性別和分化程度等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

術(shù)前，兩組患者同時(shí)給予直線加速器調(diào)強(qiáng)放療：FOLFOX方案，第1天，奧沙利鉑13 mg/m2加入至5%葡萄糖注射液中靜脈滴注2 h；第1～5天，亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）400 mg/m2，靜脈滴注24 h。14天為1個(gè)周期，連續(xù)化療2個(gè)周。聯(lián)合用藥組患者于化療前1 h，接受西妥昔單抗靜脈輸注，每周250 mg/m2，首次劑量為400 mg/m2，每14天重復(fù)；滴注前0.5 h肌內(nèi)注射20 mg苯海拉明，同時(shí)靜脈滴注西米替丁0.4 g、地塞米松5～10 mg。兩組患者在接受兩個(gè)周期的化療后進(jìn)行影像學(xué)評估，化療結(jié)束后1周實(shí)施手術(shù)，術(shù)后視患者身體狀況行6～8個(gè)療程的化療。

表1 兩組患者臨床特征的比較

1.3 觀察指標(biāo)和評估標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）[7]和TNM分期評估兩組患者的化療相關(guān)指標(biāo)，0級，無退縮；1級，殘留大量腫瘤細(xì)胞，纖維化＜25%；2級，殘余腫瘤細(xì)胞，纖維化25%～50%；3級，殘留散在腫瘤細(xì)胞，纖維化＞50%；4級，完全退縮。②術(shù)后出院之日起對兩組患者進(jìn)行隨訪，比較兩組患者的預(yù)后情況，記錄隨訪期間的盆腔復(fù)發(fā)、新發(fā)轉(zhuǎn)移和存活率。③記錄藥物的不良反應(yīng)（手足綜合征、放射性皮炎、腹瀉、肝臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降）和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（出血、切口愈合延遲、吻合口漏）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療相關(guān)指標(biāo)的比較

聯(lián)合用藥組患者TRG降級、T分期降級、N分期降級發(fā)生率均低于單獨(dú)用藥組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.2 預(yù)后情況的比較

術(shù)后2年，聯(lián)合用藥組患者盆腔復(fù)發(fā)率低于單獨(dú)用藥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者生存率和新發(fā)轉(zhuǎn)移率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表2 兩組患者化療后相關(guān)指標(biāo)比較

表3 兩組患者預(yù)后情況比較

2.3 并發(fā)癥和不良反應(yīng)情況的比較

單獨(dú)用藥組患者并發(fā)癥總發(fā)生率為17.24%（10/58），與聯(lián)合用藥組患者的9.52%（4/42）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者手足綜合征、放射性皮炎、腹瀉、肝臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

近年來，隨著中國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展、工業(yè)化進(jìn)程的加劇、人民生活飲食結(jié)構(gòu)的改變、人口老齡化的加速、暴露于危險(xiǎn)因素人群的增加，結(jié)直腸癌發(fā)病率快速增長，且發(fā)病年齡趨于年輕化，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。術(shù)后2年是進(jìn)展期直腸癌患者疾病復(fù)發(fā)的高峰時(shí)間，制訂最適合患者的治療方案，可明顯降低局部復(fù)發(fā)率，提高無復(fù)發(fā)生存率。

腫瘤細(xì)胞中某些信號傳導(dǎo)過程失控可能促進(jìn)癌基因的突變，加速腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。超過60%的結(jié)直腸癌患者表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)水平與腫瘤分期和預(yù)后密切相關(guān)。西妥昔單抗是一種抗EGFR的單克隆抗體，可通過與EGFR競爭性結(jié)合，阻斷EGFR和生長因子等配體的結(jié)合，阻斷其下游信號通路的傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)，減少腫瘤新生血管形成[8]。西妥昔單抗有化療增敏的抗腫瘤作用，還可以提高耐藥細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性，目前已廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)腸癌的治療，顯示出了更高的病理完全緩解率和更好的預(yù)后。俞悅等[9]采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療一線KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，客觀緩解率和疾病控制率可達(dá)60.1%和92.2%，顯示出了西妥昔單抗聯(lián)合化療作為一線治療方案的良好療效。

越來越多的研究表明[9-10]，術(shù)前新輔助化療治療進(jìn)展期直腸癌能夠明顯縮小腫塊，并減少對周圍組織的侵犯，可提高手術(shù)效果并降低腫瘤惡性程度，在提升患者生存率方面具有積極的作用，提高患者的臨床受益。在新輔助化療方案中加入西妥昔單抗在惡性腫瘤術(shù)前化療中顯示出了一定的優(yōu)越性。Reigneau等[11]采用西妥昔單抗或聯(lián)合鉑類和5-氟尿嘧啶治療25例難治性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非黑素瘤皮膚癌患者，結(jié)果顯示，最初無法切除的25例患者中有23例（92%）可以接受手術(shù)，其中15例（65%）患者觀察到了完整的組織學(xué)反應(yīng)；多數(shù)患者在可切除性和腫瘤控制方面反應(yīng)良好，復(fù)發(fā)率較低，西妥昔單抗在腫瘤降期及病理完全緩解率方面顯示出了良好的療效。Curioni-Fontecedro等[12]納入69例可切除的ⅢB期非小細(xì)胞肺癌患者，在新輔助放化療策略中加入西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示，57例（83%）患者接受手術(shù)，其中42例（74%）完全切除，術(shù)后30天死亡率為3.5%，1年無進(jìn)展期生存率為50%，中位無進(jìn)展生存期為12.0個(gè)月，中位總生存時(shí)間為21.3個(gè)月，2年和3年生存率分別為41%和30%，明顯優(yōu)于單純放化療。但值得注意的是，西妥昔單抗在進(jìn)展期直腸癌術(shù)前新輔助化療中的作用仍未清晰。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者的TRG降級、T分期降級、N分期降級、術(shù)后2年盆腔復(fù)發(fā)率均明顯優(yōu)于單純化療組患者，表明西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案化療可明顯提高患者的腫瘤消退率，降低局部復(fù)發(fā)率，盡管兩組患者術(shù)后2年的生存率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

中國結(jié)直腸癌手術(shù)病例登記數(shù)據(jù)顯示[13]，結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥中吻合口感染、吻合口漏、術(shù)后腹腔內(nèi)出血的發(fā)生率分別為25.6%、20.3%、3.2%，分別位于第一、二、七位。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組吻合口漏發(fā)生率為7.14%，未見術(shù)后出血病例，單獨(dú)用藥組吻合口漏、術(shù)后出血發(fā)生率分別為8.62%和5.17%，盆腔局部空間狹小，聯(lián)合用藥組腫瘤縮小或與周圍組織界限清晰，有助于手術(shù)操作，減少損傷及出血，間接反映其在術(shù)前新輔助化療中的效果優(yōu)于單獨(dú)用藥組患者。

患者接受度高是保證圍手術(shù)期化療順利完成的重要因素。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。相關(guān)文獻(xiàn)研究表明[14]，單抗類抗腫瘤藥物多數(shù)不良反應(yīng)均較輕，主要涉及全身性癥狀、血液系統(tǒng)和皮膚。西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案化療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、惡心嘔吐、腹瀉、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率低，以1～2級不良反應(yīng)為主，經(jīng)過臨床對癥治療均可好轉(zhuǎn)或痊愈，西妥昔單抗表現(xiàn)出了良好的耐受性及較小的不良反應(yīng)，在進(jìn)展期直腸癌患者的新輔助治療中加入西妥昔單抗是安全的。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案化療治療進(jìn)展期直腸癌，可縮小腫塊，降低TNM分期，部分患者能達(dá)到病理完全緩解，在控制局部復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢，但對于提高遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移率和總生存時(shí)間的效果仍然不確定。本研究只是回顧性研究，患者沒有被隨機(jī)分組，存在選擇偏倚，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍、增加樣本量、延長隨訪時(shí)間的前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)探討西妥昔單抗在新輔助放化療方案中的有效性和安全性。