孫潔雨，倪明明，吳文文，韋冠

(1.南京醫科大學第一附屬醫院藥學部，南京 210029；2.南京醫科大學附屬兒童醫院藥學部，南京 210008；3.中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 211198)

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是極早產兒(extremely low gestational age neonates，ELGANs，妊娠孕周<28周)和極低體質量兒(extremely low birth weight premature infants，ELWANs，出生體質量<1000 g)死亡和呼吸系統疾病的主要原因[1-2]，而全身類固醇類藥物可降低ELGANs及ELWANs產后的BPD風險。但目前ELGANs及ELWANs產后應用全身性皮質類固醇尚有爭議，主要是認為它可能對神經系統的產生不良影響[3]，然而，臨床醫生仍然在約5%～32%的早產兒中使用皮質類固醇來預防和治療BPD[4]，其具體的風險-效益比仍不明朗。最近的研究表明，ELGANs早期低劑量應用氫化可的松未對神經系統發育有明顯的不良影響[5]，因此低劑量的早期皮質類固醇治療對有BPD風險或已確診的早產兒是否安全仍不確定。在本研究中，筆者對所有相關的隨機證據進行了系統文獻薈萃分析，以全面評估類固醇類藥物在ELGANs或ELWANs對神經發育的影響。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗(RCT)，不論是否采用盲法均納入研究。國家和地區均不限，語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象 極早產兒(ELGANs，妊娠孕周<28周)和極低體質量兒(ELWANs，出生體質量<1 000 g)。

1.1.3干預措施 試驗組患兒采用低劑量類固醇(氫化可的松、地塞米松、布地奈德)連續治療10～14 d，對照組患兒同時給予等量安慰劑。

1.1.4結局指標 發生腦癱的人數；Bayley嬰幼兒發展量表，包括智力發育指數和神經運動發育指數；認知障礙人數，包括認知遲緩、視覺障礙、聽覺障礙和語言障礙；核磁共振結果，包括囊性腦室周圍白質軟化和嚴重腦室內出血。

1.1.5排除文獻 重復發表的文獻；干預措施不符的文獻；無對照組的文獻；結局指標不符或無法提取的文獻；綜述類文獻；回顧性分析。

1.2檢索策略 檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase以及中國知網數據庫，英文檢索詞通過組合主題詞extremely preterm infants，steroid，corticosteroids，dexamethasone，hydrocortisone，中文檢索詞包括極早產兒、極低體質量兒、類固醇、糖皮質激素。檢索時限均從各數據庫建庫起至2020年3月15日。

1.3文獻的篩選和質量評價 兩位研究者根據文獻納入和排除標準分開進行篩選，排除不相關的文獻后進行交叉核對，意見不同時通過討論或咨詢專家裁定。將納入的文獻按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險工具對納入的研究進行質量評價，內容主要包括：隨機序列的產生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結局評估中的盲法、數據的完整性、選擇性報道結果、其他偏倚來源等。針對每篇納入文獻，對上述7項做出“高風險”“低風險”“不清楚”的判斷。

1.4數據提取 用Excel辦公軟件提取和歸納研究資料，提取資料包括文獻題目、作者、發表時間、病例數、方法學評價、干預措施和結局指標等。

1.5統計學方法 采用Rev Man 5.2版統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)為效應分析統計量；連續性變量采用標準化均數差(SMD)為效應分析統計量，區間估計采用 95%置信區間(CI)。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢測，若各研究間無統計學異質性(P>0.05，I2<50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。

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2 結果

2.1文獻檢索結果 共檢出相關文獻699篇，排除重復文獻后，通過閱讀題目和摘要排除綜述和不相關的文獻，剩余22篇進一步閱讀全文，排除無空白對照組3篇、結局指標不符4篇、非RCT 2篇、重復資料1篇，最終納入12篇(項)RCT，合計3341例患者，其中試驗組1671例，對照組1670例。納入的12項RCT均對兩組患者的年齡、性別等基本信息進行了統計學處理，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2納入研究基本信息 共納入12篇英文，12項隨機對照試驗的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3方法學質量評價結果 納入的12項研究中有11項描述了具體的隨機方法[2，5，6-11，13-15]；有1項研究未使用分配隱藏[13]；有3項研究未對實施者和參與者使用雙盲[11-13]，有一項研究數據不完整[2]。12項RCT整體偏倚風險低，納入研究的方法學質量評價結果見圖1。此外，根據基本對稱的漏斗圖，發現納入的研究基本不存在發表偏倚，漏斗圖結果見圖2。

圖1 偏倚風險比例

圖2 納入研究的偏倚漏斗圖

2.4Meta分析結果

2.4.1腦癱 有5項研究報道了患兒腦癱情況[2，5，8-10]，共納入了1 394例ELGANs或ELWANs，其中類固醇試驗組699例，安慰劑對照組695例，各研究間無統計學異質性(P=0.75，I2=0%)，故選用固定效應模型進行分析，見圖3。Meta分析結果顯示，產后使

圖3 兩組患兒治療后腦癱情況的Meta分析森林圖

用類固醇治療BPD的早產兒和使用安慰劑的早產兒中，發生腦癱的患兒人數無顯著差異[RR=1.04，95%CI=(0.74，1.48)，P=0.81]。亞組分析結果顯示，使用不同類固醇對患兒治療后腦癱情況沒有顯著差異[布地奈德RR=1.18，95%CI=(0.67，2.07)；地塞米松RR=0.62，95%CI=(0.20，1.96)；氫化可的松RR=1.04，95%CI=(0.64，1.68)]。

2.4.2Bayley嬰幼兒發展量表

①智力發育指數(MDI)。有3項研究報道了患兒智力發育指數[9，11-12]，共納入了356例ELGANs或ELWANs，其中類固醇試驗組168例，安慰劑對照組188例，各研究間有統計學異質性(P=0.03，I2=70%)，故選用隨機效應模型進行分析，見圖4。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇的早產兒和對照組患兒的智力發育指數沒有顯著差異[SMD=-0.18，95%CI=(-0.67，0.31)，P=0.48]。

圖4 兩組患兒治療后智力發育指數的Meta分析森林圖

②神經運動發育指數(PDI)。有3項研究報道了患兒PDI[9，11-12]，共納入了355例ELGANs或ELWANs，其中類固醇試驗組167例，安慰劑對照組188例，各研究間有統計學異質性(P=0.008，I2=79%)，故選用隨機效應模型進行分析，見圖5。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇的早產兒和對照組患兒的PDI沒有顯著差異[SMD=-0.25，95%CI=(-0.84，0.35)，P=0.42]。

圖5 兩組患兒治療后神經運動發育指數的Meta分析森林圖

2.4.3認知障礙

①認知遲緩。有2項研究報道了患兒認知遲緩的情況[2，8]，共納入ELGANs或ELWANs 654例，其中類固醇試驗組322例，安慰劑對照組332例，各研究間有統計學異質性(P=0.15，I2=53%)，故選用隨機效應模型進行分析，見圖6。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇治療BPD的早產兒和對照組患兒中發生認知遲緩的例數無顯著差異[RR=0.77，95%CI=(0.40，1.50)，P=0.44]。

圖6 兩組患兒治療后認知遲緩的Meta分析森林圖

②視覺障礙。有3項研究報道了患兒視覺障礙的情況[5，8-9]，共納入ELGANs或ELWANs 1090例，其中類固醇試驗組547例，安慰劑對照組543例，各研究間無統計學異質性(P=0.55，I2=0%)，故選用固定效應模型進行分析，見圖7。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇治療BPD的早產兒和對照組患兒中出現視覺障礙的例數無顯著差異[RR=0.87，95%CI=(0.55，1.38)，P=0.56]。

圖7 兩組患兒治療后視覺障礙的Meta分析森林圖

③聽覺障礙。有3項研究報道了患兒聽覺障礙的情況[5，8-9]，共納入ELGANs或ELWANs 1090例，其中類固醇試驗組547例，安慰劑對照組543例，各研究間無統計學異質性(P=0.87，I2=0%)，故選用固定效應模型進行分析，見圖8。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇治療BPD的早產兒和對照組患兒中出現聽覺障礙的例數無顯著差異[RR=0.42，95%CI=(0.16，1.07)，P=0.07]。

圖8 兩組患兒治療后聽覺障礙的Meta分析森林圖

④語言障礙。有1項研究報道了患兒語言障礙的情況[2]，共納入ELGANs或ELWANs 35例，其中類固醇試驗組18例，安慰劑對照組17例，選用固定效應模型進行分析，見圖9。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇治療BPD的早產兒和對照組中出現語言障礙的例數無顯著差異[RR=0.85，95%CI=(0.46，1.56)，P=0.60]。

圖9 兩組患兒治療后語言障礙的Meta分析森林圖

2.4.4核磁共振結果

①囊性腦室周圍白質軟化(PVL)。有5項研究報道了患兒出現囊性PVL的情況[6，7，11-12，14]，共納入ELGANs或ELWANs 1296例，其中類固醇試驗組634例，安慰劑對照組662例，各研究間無統計學異質性(P=0.17，I2=38%)，故選用固定效應模型進行分析，見圖10。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇治療BPD的早產兒和對照組患兒相比，出現囊性PVL的例數無顯著差異[RR=1.07，95%CI=(0.66，1.75)，P=0.78]。亞組分析結果顯示，使用不同類固醇對患兒治療后囊性PVL情況沒有顯著影響[地塞米松RR=1.40，95%CI=(0.80，2.45)；氫化可的松RR=0.42，95%CI=(0.13，1.31)]。

圖10 兩組患兒治療后囊性PVL情況的Meta分析森林圖

②嚴重腦室內出血(IVH)。有6項研究報道了患兒出現囊性PVL的情況[6-7，11，13-15]，共納入ELGANs或ELWANs 1453例，其中類固醇試驗組736例，安慰劑對照組717例，各研究間無統計學異質性(P=0.36，I2=8%)，故選用固定效應模型進行分析，見圖11。Meta分析結果顯示，產后使用類固醇治療BPD的早產兒和對照組患兒相比，出現嚴重IVH的例數無顯著差異[RR=0.94，95%CI=(0.74，1.19)，P=0.60]。亞組分析結果顯示，使用不同類固醇對患兒治療后嚴重IVH情況沒有顯著影響[地塞米松RR=1.21，95%CI=(0.82，1.78)；氫化可的松RR=0.80，95%CI=(0.59，1.08)]。

圖11 兩組患兒治療后嚴重IVH情況的Meta分析森林圖

3 討論

通過12項RCT的系統評價，顯示類固醇試驗組和對照組的極早產兒或極低體質量兒在腦癱例數、Bayley嬰幼兒發展指數、認知障礙和腦部核磁共振結果四個方面沒有顯著差異，表明產后使用類固醇治療極早產兒或極低體質量兒的BPD，對神經發育沒有產生顯著不良影響。這提示基于風險效益比，必要時臨床上使用類固醇治療極早產兒或極低體質量兒的BPD是合理的。

本文納入的12項RCT中有8項為隨機、多中心、雙盲實驗，納入的研究整體偏倚風險低，且各研究間的同質性較好，因此系統分析的結果具有較高的可信度，對極早產兒或極低體質量兒BPD的治療具有臨床參考價值和指導意義。

然而極早產兒由于本身就有較高神經發育不良的風險，雖然RCT研究的干預措施僅為產后應用類固醇，但每個極早產兒自身的生理情況和疾病進程不同，其特異性體質的發育結果不同可能直接影響神經系統的預后。此外對未測量的混雜因素的評估與臨床研究的結果尤其相關，這些研究的結果在時間上與暴露相距較遠[16]。如在對暴露于氫化可的松相關的神經發育結果的2年評估中，許多混雜因素可能在形成神經發育缺陷的風險中發揮了作用，造成了結果偏倚。因此臨床上使用低劑量的皮質類固醇治療肺發育不良的極早產兒仍需注意監測患兒的神經發育情況，提高用藥安全性。此外本次系統評價存在一些局限性：①某些神經發育指標納入的研究數量較少，還需要更多RCT研究數據去進一步驗證；②納入的研究對于極早產兒或極低體質量兒的隨訪時間較短，可能影響系統評價的結果，還需要更多RCT盡可能長的隨訪時間去驗證結果的準確性以及評價這些患兒神經系統的長期預后。