三苯氧胺與來曲唑治療ER 陽性乳腺癌的臨床療效及對血清雌二醇水平和遠期預后的影響△

高建朝，王思思，張淑宇，王文靜，張志生#

河北北方學院附屬第一醫院1乳腺外科，2婦產科，河北 張家口 075000

乳腺癌是威脅女性健康的常見腫瘤，具有遠處轉移、局部復發及預后差等特點，嚴重危及患者的生命安全[1]。近年來，隨著臨床治療理念的轉變，乳腺癌的治療發展為手術、放化療及內分泌治療等綜合治療方式。其中內分泌治療可作為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌的重要治療手段，能夠通過調節機體的內分泌功能，減少雌激素的分泌，從而發揮治療乳腺癌的作用[2]。三苯氧胺是乳腺癌內分泌治療的最常用藥物之一，其作為一種選擇性雌激素受體調節劑，能夠與雌激素競爭性結合ER，抑制相關雌激素信號通路，阻止腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡[3]。但有研究認為，長期應用三苯氧胺可能增加子宮內膜癌的發生風險[4-5]。近年來，臨床中來曲唑治療乳腺癌的應用較多。楊梅[4]的研究發現，來曲唑不僅能夠降低早期乳腺癌患者的復發及死亡風險，還可以在中晚期乳腺癌的治療中使患者獲益。但目前有關三苯氧胺和來曲唑應用效果對比的報道較少，且缺乏其對相關激素影響的研究。本研究通過分析三苯氧胺與來曲唑治療ER陽性乳腺癌的臨床療效及對血清雌二醇（estradiol，E2）水平和遠期預后的影響，旨在為ER陽性乳腺癌患者的內分泌治療提供參考依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年3月至2015年6月于河北北方學院附屬第一醫院接受治療的110例ER陽性乳腺癌患者。納入標準[6]：①經病史、臨床癥狀、體格檢查、影像學檢查和病理組織活檢確診為乳腺癌；②ER陽性，停經時間＞12個月；③子宮內膜厚度＜15 mm，子宮肌層無異常；④具有可測量病灶；⑤女性且無遠處轉移；⑥無手術治療指征。排除標準：①預計生存期＜3個月；②復發性乳腺癌；③糖尿病、高血壓等基礎疾病未良好控制；④近期接受過其他雌激素類藥物治療；⑤具有本研究所用藥物禁忌證。采用簡單隨機抽樣法將110例患者分為對照組（n=53）和研究組（n=57）。兩組患者的年齡、ER及孕激素受體（progesterone receptor，PR）雙陽性率、TNM分期、子宮內膜厚度、腫瘤類型及總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

所有患者均接受長春瑞濱聯合順鉑（NP）方案化療：長春瑞濱25 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天，3周為1個周期，持續治療6個周期后評價療效。對照組在NP化療方案的基礎上接受三苯氧胺治療：口服10 mg三苯氧胺，早晚各1次，持續治療1年。研究組在NP化療方案的基礎上接受來曲唑治療，口服2.5 mg來曲唑，每天1次，持續治療1年。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）實體瘤療效評價標準評估患者的臨床療效：病灶全部消失，持續1個月以上為完全緩解；腫瘤體積縮小＞50%，無新病灶出現，且持續1個月以上為部分緩解；腫瘤體積增大≤25%或縮小＜50%，無新病灶出現，且持續1個月以上為疾病穩定；腫瘤體積增大＞25%或者出現新病灶為疾病進展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%[6]。

1.3.2 血液學指標 于治療前及治療后3、6、12個月采集患者空腹外周靜脈血4 ml，3500 r/min離心10 min，將上清液置于-20℃冰箱中待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測治療前和治療后3個月患者的血清糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，以及治療前和治療后3、6、12個月患者的血清E2水平，試劑盒均購自上海慧穎生物科技有限公司。

1.3.3 子宮內膜 每3個月對所有患者進行陰道彩超檢查，測定子宮內膜厚度，對子宮內膜厚度＜15 mm者繼續觀察，不進行特殊處理；子宮內膜厚度≥15 mm者，建議停止用藥半個月后復查，停藥后子宮內膜厚度未恢復至15 mm以下者進行診刮活檢術[7]。

1.3.4 不良反應 用藥期間定期檢查患者的血尿常規、肝腎功能等指標，并依據WHO抗癌藥物常見不良反應評價標準評價兩組患者的不良反應[8]。

1.3.5 隨訪情況 采用電話及門診隨訪的方式對所有患者進行3年隨訪，以失訪、死亡或隨訪截止期為截尾數據。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的疾病控制率為92.98%（53/57），高于對照組的79.25%（42/53），差異有統計學意義（χ2=4.401，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清水平的比較

治療前，兩組患者的血清E2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、6、12個月，研究組患者的血清E2水平均低于治療前，對照組患者的血清E2水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后3、6、12個月，研究組患者的血清E2水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清E2水平的比較（pg/ml，±s）

表3 治療前后兩組患者血清E2水平的比較（pg/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時間點對照組比較，P＜0.05

治療后3個月1 2.1 9±1.3 8 a 8.0 6±1.0 1 a b 1 0.1 3±1.6 5 1 0.5 6±1.5 2 1 5.2 6±2.0 1 a 7.3 3±1.2 9 a b 1 7.5 2±2.1 6 a 6.8 2±0.8 1 a b對照組（n=5 3）研究組（n=5 7）治療前治療后6個月治療后1 2個月組別

2.3 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA和CA153水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3個月，兩組患者的血清CEA和CA153水平均較本組治療前降低，且研究組患者的血清CEA和CA153水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

2.4 子宮內膜變化情況

治療后，研究組患者的子宮內膜厚度均無明顯改變，對照組中9例患者的子宮內膜厚度超過15 mm，其中3例患者停藥1個月后子宮內膜厚度無明顯恢復，病理結果提示子宮內膜息肉2例，內膜不典型增生1例，無子宮內膜癌發生。

表4 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后3個月比較，P＜0.05

指標C E A（μ g/L）C A 1 5 3（U/m l）治療前治療后3個月治療前治療后3個月4 8.0 2±6.8 1 1 3.9 0±1.5 0 a 5 8.1 4±7.6 2 1 4.2 8±1.9 5 a 4 6.7 7±7.5 3 9.6 3±1.2 8 a b 5 5.8 9±8.9 4 1 0.2 2±1.2 7 a b時間對照組（n=5 3）研究組（n=5 7）

2.5 不良反應發生情況的比較

兩組患者惡心嘔吐、便秘、肝腎功能不全、血小板減少、粒細胞減少及白細胞降低的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.6 生存情況的比較

隨訪3年，對照組中15例患者死亡，分別為第1年3例，第2年4例，第3年8例；研究組中7例患者死亡，分別為第1年1例，第2年3例，第3年3例。研究組患者的3年生存情況優于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.272，P=0.039）（圖1）。

圖1 研究組（n=57）和對照組（n=53）乳腺癌患者的生存曲線

3 討論

近年來乳腺癌的發病率呈上升趨勢，目前隨著診療技術的提高，其病死率不斷下降。ER是乳腺癌重要的分子標志物，雌激素和ER特異性結合后可刺激系列基因的表達，促進細胞生長和腫瘤轉移。研究表明，大部分乳腺癌患者的ER呈陽性表達，ER是預測乳腺癌患者內分泌治療效果的重要指標[9]。內分泌治療是乳腺癌綜合治療的主要方式之一，在早期乳腺癌術后輔助治療和晚期乳腺癌治療中的效果已得到臨床證實。但手術切除卵巢、腎上腺和腦垂體等內分泌腺體存在一定的復雜性及風險，目前已被療效好、安全性高的藥物所替代。

三苯氧胺是一種非甾體抗雌激素類抗癌藥，是乳腺癌最常用的內分泌治療藥物，能夠直接作用于靶器官，競爭性結合ER并阻斷其與E2的相互作用，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌細胞的生長。臨床研究表明，內分泌治療不僅可預防乳腺癌轉移，還可降低同側乳腺內或區域復發風險，降低對側乳腺的癌變風險[10]。體外研究證實，三苯氧胺可增強部分化療藥物的細胞毒作用，從而提高臨床療效[11]。上述研究表明三苯氧胺在ER陽性乳腺癌的治療中具有一定價值。本研究結果顯示，盡管三苯氧胺對大部分乳腺癌患者具有一定的療效，但對部分患者的效果仍不甚理想。

有研究證實，來曲唑在乳腺癌內分泌治療中取得了滿意的效果，其作為一種芐三唑類衍生物，可通過抑制芳香化酶，降低雌激素的表達，從而抑制雌激素對腫瘤生長的刺激作用[12]。相關研究報道，來曲唑的體內活性明顯高于第一代芳香化酶抑制劑，且具有較高的選擇性，對甲狀腺功能、糖皮質激素無影響，大劑量應用幾乎不抑制腎上腺皮質類固醇激素的分泌，因此其治療指數較高[13]。近年來又有研究表明，來曲唑對靶器官及全身各系統無潛在毒性，具有藥理作用強及耐受性好等特點[14]。本研究結果顯示，接受來曲唑治療的患者疾病控制率高于接受三苯氧胺治療的患者，表明其在ER陽性乳腺癌治療中具有一定的優勢。

既往研究已證實，腫瘤標志物在惡性腫瘤發生發展中具有重要作用，CEA是一種特異性腫瘤標志物，可直觀反映淋巴結轉移情況及腫瘤浸潤深度，CA153是乳腺癌的敏感標志物，可反映疾病預后[15]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA和CA153水平均較本組治療前降低，且研究組患者的血清CEA和CA153水平均低于對照組（P＜0.05）。說明來曲唑的抗腫瘤作用強于三苯氧胺，更能有效地降低腫瘤負荷，抑制腫瘤標志物的表達。內分泌治療在ER陽性乳腺癌中的作用已有明確定論，但臨床有關乳腺癌患者內分泌治療后雌激素的表達情況尚存爭議[16]。相關研究表明，雌激素是乳腺癌發生的獨立危險因素，能夠調控腫瘤細胞的增殖和分化[17]。E2能夠促進乳腺癌生長，并經負反饋調節使小丘腦分泌的促性腺激素釋放激素受到抑制，影響垂體分泌的性激素的表達。本研究結果顯示，來曲唑治療后3、6、12個月患者的血清E2水平均較治療前下降，但三苯氧胺治療后患者的血清E2水平均較治療前升高，表明來曲唑能夠抑制ER陽性乳腺癌患者的雌激素表達，從而抑制腫瘤進展。臨床研究報道，三苯氧胺可能對卵巢功能具有一定的直接作用，因此臨床需密切關注卵巢功能改變，既可以達到更好的內分泌治療效果，又可減輕對卵巢功能的影響[18]。有關研究報道，雌激素水平上升能夠引起子宮內膜上皮細胞增殖和肥大，導致子宮內膜出現異常增厚及息肉[19]。另有研究表明，長期接受三苯氧胺治療可能增加子宮內膜癌的發生風險[20]。本研究結果顯示，來曲唑治療后子宮內膜厚度無明顯改變，但三苯氧胺治療后有少數患者在停藥后2個月子宮內膜厚度無明顯恢復，病理結果提示子宮內膜息肉、內膜不典型增生，但無子宮內膜癌發生，說明三苯氧胺會增加子宮內膜病變的發生風險。

盡管內分泌治療在ER陽性乳腺癌治療中的療效肯定，但有臨床研究報道，部分內分泌治療有效的患者在治療2年后仍可出現疾病進展[21]。因此有必要進行有效隨訪，以便及時了解患者在治療中存在的問題，盡早發現腫瘤的復發及轉移，改善乳腺癌患者的生存質量，延長遠期生存時間。本研究結果顯示，研究組患者的3年生存情況優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），證實了來曲唑在預后改善中的作用。

綜上所述，來曲唑治療ER陽性乳腺癌的臨床療效優于三苯氧胺，可降低血清腫瘤標志物和E2水平，改善遠期預后。但本研究存在觀察指標不夠全面、樣本量較小等不足，因此結論可能存在偏差，有待更多大樣本、隨機對照研究的進一步分析。