血清CRP、LDH 水平及貧血與難治性或復發性非霍奇金淋巴瘤預后關系的探討

劉文霞，王曉雪，何濤

1營口市中心醫院血液科，遼寧 營口 115000

2中國醫科大學附屬第一醫院血液科，沈陽 110001

淋巴瘤是發生于淋巴結或其他淋巴組織的血 液系統惡性腫瘤，異質性高。臨床上，非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）較霍奇金淋巴瘤常見，初始誘導療法治療無效或緩解后容易復發，且治療效果差，預后不良[1]。對于復發后經誘導療法治療后治療反應率低下的難治性淋巴瘤患者，通常采用異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（ICE）、地塞米松+阿糖胞苷+順鉑（DHAP）等挽救治療方案進一步治療[2-3]。若復發性淋巴瘤對挽救療法有反應，則采取大劑量沖擊化療及后續同體造血干細胞移植的治療方法[4]。利妥昔單抗（rituximab，R）聯合ICE（即ICE+R）或DHAP+R挽救治療方案結合自體造血干細胞移植治療復發性和大B細胞型淋巴瘤具有不同的臨床效果[5]。雖然關于復發和難治性淋巴瘤的挽救治療方案較多，但是如何選擇合適的治療方案并判斷預后，需進一步探索。國際預后指數（international prognostic index，IPI）、改良國際預后指數（revised-international prognostic index，R-IPI）是目前公認的用于評估新確診NHL患者預后的重要指標[6]。此外，還有一些指標用于評價如自體造血干細胞移植的效果，如移植前化療敏感性，從診斷至復發的時間不超過12個月及二線治療的年齡校正IPI（secondary age-adjusted IPI，saaIPI）[7]。對于適用于和不適用于接受自體造血干細胞移植的難治性或復發性NHL患者預后指標的比較尚未實施[8]。為了探討血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）對難治性或復發性NHL患者預后的預測價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2005年5月至2017年5月營口市中心醫院收治的難治性或復發性NHL患者。納入標準：采取ICE、DHAP單獨或聯合R進行治療的挽救性治療方案；患者年齡＞18歲；經病理診斷確診為惡性NHL；難治性或復發性的定義符合Cheson療效評價標準[9]。排除標準：患有相關心臟疾病；人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIⅤ）-1/2抗體陽性。根據納入和排除標準，本研究共納入60例難治性或復發性NHL患者。所有患者的年齡為 38.3～65.7歲，平均（52.0±6.6）歲；NHL類型：彌散性大B細胞淋巴瘤46例，外周T細胞淋巴瘤5例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤3例，濾泡性淋巴瘤4例和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性的間變性大細胞淋巴瘤2例。所有患者淋巴瘤組織類型由本院血液病理學專家最終診斷確定。本研究經過醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方案和療效評估

全部患者均以R聯合環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）（即R+CHOP）方案或其他方案作為誘導治療方案，以ICE或DHAP化療方案作為挽救治療方案，當免疫組化染色結果證實CD20陽性時，則采取ICE+R或DHAP+R方案進行治療。采用治療反應率對治療效果進行評價，其中，完全緩解：所有與淋巴瘤相關的臨床表現和實驗室指標消失；部分緩解：兩處可測出病灶的直徑之和縮小50%以上，不可測出病灶的直徑之和至少縮小50%；疾病進展：可測出病灶的直徑之和增加大于50%或出現新病灶；穩定性病變：疾病處于部分緩解和疾病進展之間的任何狀態[10]。

1.3 觀察指標

評價血清CRP、LDH和Hb等實驗室指標對患者預后的影響。CRP的正常值參考范圍為5～10 mg/L，LDH的正常值參考范圍為100～300 U/L，Hb的正常值參考范圍為110～160 g/L。根據正常值參考范圍，將CRP＞10 mg/L判定為CRP水平異常升高，反之為正常；將LDH＞300 U/L判定為LDH水平異常升高，反之為正常；將Hb＜110 g/L判定為Hb水平異常降低（即貧血），反之為正常。根據上述3個指標建立綜合評價指標LAC指數，評價挽救療法開始之后其對總生存情況的影響，將LDH、貧血（anemia）、CRP三個指標中有1項或以上指標的水平異常的患者歸為高危組，反之歸為低危組。參照美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分標準對患者的體能狀態（performance status，PS）進行評分[11]。

1.4 統計學分析

采用SAS 9.4軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用各預后因素的風險比（hazard ratio，HR）及 95%可信區間（95% confidence interval，95% CI）描述各預后因素對OS的預測作用。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Logrank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

60例難治性或復發性NHL患者中，男34例，女26例；PS得分為0～1分者31例，PS得分為2～4分者29例；組織學分型：彌散性大B細胞淋巴瘤37例，非彌漫性大B細胞淋巴瘤23例；Ann Arbor臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期34例，Ann Arbor臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期26例；誘導治療方案中，36例患者行R+CHOP方案，24例患者行其他方案；挽救治療方案中，行ICE方案者32例（10例患者行ICE+R方案），行DHAP方案者28例（6例患者行DHAP+R方案）；CRP水平異常升高者28例，LDH水平異常升高者36例，Hb水平異常降低者30例。

2.2 難治性或復發性NHL 患者預后影響因素的單因素分析

單因素Cox模型分析結果顯示，年齡、性別、PS得分、組織學分型、IPI、誘導治療方案與難治性或復發性NHL患者的預后可能無關，Ann Arbor臨床分期、挽救治療方案、CRP水平、LDH水平、Hb水平與難治性或復發性NHL患者的預后可能有關。（表 1）

表1 難治性或復發性NHL患者預后影響因素的單因素分析（n=60）

2.3 難治性或復發性NHL 患者預后影響因素的多因素分析

將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素Cox比例風險模型進行分析（賦值為Ann Arbor臨床分期：Ⅰ/Ⅱ期=0，Ⅲ/Ⅳ期=1；挽救治療方案：ICE/ICE+R=0，DHAP/DHAP+R=1；CRP≤10 mg/L=0，CRP＞10 mg/L=1；LDH≤300 U/L=0，LDH＞300 U/L=1；Hb≥110 g/L=0，Hb＜110 g/L=1），結果顯示，采取挽救治療方案DHAP/DHAP+R、CRP水平異常升高、Hb水平異常降低、LDH水平異常升高均是難治性或復發性NHL患者預后的獨立危險因素。（表2）

表2 難治性或復發性NHL患者預后影響因素的多因素分析（n=60）

2.4 生存分析

2.4.1 血清CRP、LDH 水平及貧血對難治性或復發性NHL 患者生存情況的影響 難治性或復發性NHL患者中，血清CRP水平正常和血清CRP水平異常升高患者的中位生存期分別為38.0個月（95% CI：28.00～45.00）和 23.0 個月（95% CI：12.00～30.00），Log-rank檢驗結果顯示，二者的生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=13.092，P＜0.01）（圖1）。血清LDH水平正常和血清LDH水平異常升高患者的中位生存期分別為43.0個月（95% CI：35.00～50.00）和20.0個月（95% CI：14.00～27.00），Log-rank檢驗結果顯示，二者的生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=21.581，P＜0.01）（圖2）。Hb正常和貧血患者的中位生存期分別為38.0個月（95% CI：30.00～47.00）和17.0個月（95% CI：12.00～26.00），Log-rank檢驗結果顯示，二者的生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=14.595，P＜0.01）（圖3）。

圖1 血清CRP 水平正常和異常升高的難治性或復發性NHL 患者的總生存曲線

圖2 血清LDH 水平正常和異常升高的難治性或復發性NHL 患者的總生存曲線

圖3 Hb 正常和貧血的難治性或復發性NHL 患者的總生存曲線

2.4.2LAC 指數對難治性或復發性NHL患者生存情況的影響 60例難治性或復發性NHL患者中，高危組患者32例，低危組患者28例。Cox比例風險模型回歸分析結果顯示，LAC指數是難治性或復發性NHL患者預后的高危因素（HR=3.741，95% CI：2.024～6.914，P＜0.01）。高危組和低危組患者的中位生存期分別為18.0個月（95% CI：12.00～25.00）和40.0個月（95% CI：31.00～49.00）；Log-rank檢驗結果顯示，高危組和低危組患者的生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=20.144，P＜0.01）。低危組患者對治療的總體反應率為71.43%（20/28），完全緩解率為50.00%（14/28），分別明顯高于高危組的21.88%（7/32）、9.38%（3/32），差異均有統計學意義（χ2=14.816、12.137，P＜0.01）。

2.4.3 不同挽救治療方案對難治性或復發性NHL患者生存情況的影響 行ICE/ICE+R治療方案患者的中位生存期為35.0個月（95% CI：25.00～42.00），行DHAP/DHAP+R方案患者的中位生存期為27.0個月（95% CI：14.00～33.00），Log-rank檢驗結果顯示，不同挽救治療方案患者的生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=4.331，P＜0.05）（圖4）。其中，在行ICE/ICE+R治療方案的32例患者中，低危組（n=22）和高危組（n=10）患者的中位生存期分別為40.0個月（95% CI：32.00～50.00）和16.0個月（95% CI：9.00～25.00），Log-rank檢驗結果顯示，其生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=8.088，P=0.004）。在行DHAP/DHAP+R治療方案的28例患者中，低危組（n=6）和高危組（n=22）患者的中位生存期分別為45.0個月（95% CI：30.00～59.00）和21.0個月（95% CI：11.00～27.00），Log-rank檢驗結果顯示，二者的生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=7.518，P=0.006）。

圖4 行ICE/ICE+R方案（n=32）和行DHAP/DHAP+R方案（n=28）難治性或復發性NHL 患者的總生存曲線

3 討論

本研究發現，經ICE或DHAP方案進行挽救性治療后，若患者的血清CRP、LDH水平升高，并合并貧血，往往預后惡化。目前，國際認可的IPI、RIPI、國際預后評分（international prognostic score，IPS）等NHL預后預測指標均引入了CRP、LDH和貧血相關指標，表明CRP、LDH和貧血相關指標在NHL預后的預測中可能具有很高的應用價值。

CRP是一種急性期反應蛋白，其水平隨著機體感染嚴重程度的增加而升高。巨噬細胞或脂肪細胞分泌的血清白細胞介素（interleukin，IL）-6水平升高可促進血清CRP水平的升高。IL-6是淋巴細胞生長和分化的重要細胞因子，T淋巴細胞、B淋巴細胞均可分泌IL-6。有研究發現，IL-6與多種淋巴增殖性疾病的發生有關，且是彌散性大B細胞淋巴瘤患者完全緩解和無失敗生存率的獨立影響因素，CRP與Ann Arbor臨床分期密切相關[12-13]，均說明CRP與疾病的進展關系密切。血清LDH水平可以間接地反映體內的腫瘤負荷情況。NHL患者血清LDH水平的升高與疾病進展有關。LDH水平可預測大細胞淋巴瘤的復發情況和生存期，血清LDH水平升高提示患者緩解期和生存期縮短[14]。

貧血亦是NHL預后的重要預測指標。淋巴瘤患者發生貧血的原因尚不明確，自發免疫性溶血、骨髓疾病和炎癥因子的作用是其可能的發生機制。慢性疾病患者貧血的原因多為骨髓紅細胞發育不良、紅細胞壽命縮短及促紅細胞生成素減少[15]。淋巴瘤患者貧血可能與淋巴瘤和炎性細胞分泌的IL-1、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）細胞因子水平升高有關，這些細胞因子在體外可導致促紅細胞生成素減少，并抑制紅系祖細胞對促紅素的反應。另一方面，鐵調素是一種受鐵離子調節的由25個氨基酸組成的急性期反應蛋白，它的產生受脂多糖和IL-6誘導，提示慢性疾病患者貧血與機體對離子穩態產生的免疫反應有關。

既往研究認為炎性細胞因子與貧血可能有關[16-17]。本研究經多因素Cox比例風險模型分析發現，血清中升高的CRP、LDH水平和貧血是復發性和難治性NHL患者總生存期的獨立危險因素。本研究采用LAC指數和其他國際預后指標（IPI、PS、Ann Arbor臨床分期、誘導療法和挽救性療法）對NHL患者預后的影響進行分析，結果發現，低危組患者的完全緩解率和總體反應率均明顯高于高危組，提示血清CRP、LDH、貧血和LAC指數均是判斷NHL患者不良預后的有效指標。本研究發現，IPI指數與NHL患者預后可能無關，這可能是由于本研究納入的病例數較少或隨訪期時間過短。

綜上所述，經不同挽救治療方案進行治療后，血清中高水平的CRP、LDH及貧血均是難治性或復發性NHL患者預后差的獨立危險因素。由于本研究納入的病例數較少，今后仍需擴大樣本量進一步研究，以尋找更佳的治療方案。