PAD方案治療初發多發性骨髓瘤的療效及安全性

王 寧 杜 新 張曉瀚 李思達 朱錦燦 徐 舒

1 中國科學院大學深圳醫院(深圳 518106) 2 深圳市第二人民醫院，深圳大學第一附屬醫院(深圳 518035) 3 汕頭大學 (汕頭 515021)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是惡性漿細胞病中最常見的一種類型，初診有治療指征的MM患者，聯合化療是治療的主要措施，2013年NCCN指南推薦采用以硼替佐米為主的聯合治療方案用于初治及復發難治MM患者的一線治療。目前的臨床研究顯示，包含新藥的三藥聯合方案優于兩藥方案，例如來那度胺+硼替佐米+地塞米松(RVD)方案、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)、硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松(VCD)方案、硼替佐米+阿霉素+地塞米松(PAD)方案。雖然不同方案使患者在緩解深度、骨髓毒性、血栓事件、周圍神經病變發生率等方面有所不同，但考慮到我國實際情況，2017年中國多發性骨髓瘤診治指南并未在不同聯合用藥方案間進行推薦級別的區分。PAD方案列為適合移植治療的MM患者的一類推薦主要治療方案[1]，并且是有效的誘導治療方案[2]，但嚴重的心臟毒性限制了阿霉素的應用；脂質體阿霉素的有效性與阿霉素一致，而且幾乎無心臟毒性，可以取代阿霉素。聯合脂質體阿霉素的PAD方案治療初治多發性骨髓瘤緩解率高，心臟毒性小，尤其適用于腎功能不全及老年患者。本文回顧性分析54例接受硼替佐米+脂質體阿霉素+地塞米松方案治療的初發MM患者臨床資料，并探討本方案的安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2011年6月—2018年4月期間，數據完整的54例接受PAD方案治療的初發MM患者臨床資料，患者知情同意，診斷符合張之南等主編的《血液病診斷及療效標準》[3]。其中男30例，女24例， 年齡56(38～78)歲。臨床分型：IgG型29例，IgA型11例，IgD型2例，IgE型1例，輕鏈型8例，不分泌型2例，雙克隆型1例。ISS分期(國際分期體系)：Ⅰ期10例，Ⅱ期11例，Ⅲ期33例。腎功能分組：A組43例(血肌酐<177 μmol/L)，B組：11例(血肌酐>177 μmol/L)?；颊邔嶒炇覚z查平均基線值：WBC 5.3(3.96,7.02)×109/L，HGB(98.8±19.38)g/L，PLT(187.3±78.01)×109/L，血清肌酐77.25(62.97,186.75)mmol/L，血白蛋白(37.11±6.11)g/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)148.5(118.5,223.3)U/L，血清鈣2.26(2.01,2.38)mmol/L，血β2微球蛋白水平(β2-MG)(6.29±2.52)mg/L，骨髓漿細胞比例30.0%(11.0%，50.1%)。骨破壞情況：8例患者無骨破壞，13例患者有1～2處骨破壞，33例患者≥3處骨破壞。FISH檢測探針分別檢測13q14.3、1q21、13q14、14q32、p53等相應位點，35例患者有完整的FISH檢測記錄，21例表現異常。

1.2 PAD方案

硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，皮下注射；脂質體阿霉素25～30 mg/m2，第1天靜脈滴注；地塞米松40 mg，第1～4 天靜脈滴注或者口服，高齡或者合并糖尿病的患者，地塞米松用量下調至20 mg，第1、4、8、11天靜脈滴注；每21天為1個療程。治療過程中如果出現Ⅱ～Ⅲ級毒性反應，將患者硼替佐米劑量下調至1.1 mg/m2，如果出現Ⅳ級毒性反應，推遲治療至不良反應減輕至Ⅰ級以下。

1.3 觀察指標及療效

治療前后監測肝腎功能、免疫球蛋白、β2微球蛋白、血常規、尿常規、血清鈣、血/尿免疫固定電泳、骨髓涂片及骨髓活檢、尿蛋白、胸X線片、心電圖等，化療2～3個周期后評估療效及不良反應，療效標準參照國際骨髓瘤工作組 (International Myeloma Working Group，IMWG) 制定的療效標準，分為完全緩解(complete response，CR)、很好的部分緩解(very good partial response，VGPR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和病情進展(progressive disease,PD)，CR+VGPR+PR為治療有效。不良反應評估依據美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)3.0版。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 療效

接受平均4(2～8)個療程后，47例(87.0%)患者獲部分緩解(PR)以上療效，其中完全緩解(CR)20例(37.0%)，很好的部分緩解(VGPR)19例(35.2%)，部分緩解(PR)8例(14.9%)，疾病穩定(SD)5例(9.3%)，病情進展率(PD)2例(3.7%)。54例患者中，35例治療4個以上療程，19例小于4個療程，ORR分別為97.1%(34/35)、68.4%(13/19)(P=0.01)。按照年齡、腎功能、骨破壞數目、骨髓漿細胞比例、ALB、LDH、β2-MG、細胞遺傳學、ISS分期、臨床分型進行隊列亞組療效比較，結果提示亞組療效差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 54例初診多發性骨髓瘤患者隊列亞組療效比較

2.2 不良反應

血液學不良反應：中性粒細胞減少8例，給予粒細胞集落刺激因子升白細胞治療，并予抗菌藥物預防感染；血小板減少8例，需要時給予單采血小板輸注。非血液學不良反應：周圍神經病變16例，給予硼替佐米減量、營養神經等對癥支持治療以及推遲化療；腹瀉2例，便秘2例，對癥治療后緩解；帶狀皰疹4例，給予阿昔洛韋治療后好轉；細菌感染5例，給予抗感染治療后好轉。按照年齡和療程數進行亞組比較，年齡大于60歲患者和年齡小于60歲患者總不良反應發生率和3/4級不良反應發生率分別是47.4% vs 60.0% 和15.8% vs 20.1%，(P=0.404和P=1.00)；治療4個以上療程患者和小于4個療程患者總不良反應發生率和3/4級不良反應發生率分別是57.9% vs 54.3%和21.2% vs 17.1%，(P=1.00和P=0.728)，差異均無統計學意義。所有納入患者均無出現遲發性心臟毒性，無一例患者因治療相關的毒副作用而終止治療。

3 討 論

MM目前尚屬不能治愈且不斷進展的疾病。對于 MM 的治療，控制疾病進展和延長患者生存至關重要。另外，MM是主要見于老年人的血液腫瘤，起病時基線情況復雜，有時伴有體力狀態評分(ECOG)較差，器官功能的下降等，因此，在選擇方案時需要更多地平衡有效性和耐受性關系，對化療的耐受性良好是得以繼續治療的保障。以阿霉素為代表的傳統蒽環類藥物與蛋白酶體抑制劑以及免疫調節劑聯合具有協同作用，可以進一步提高MM患者的緩解率，延長患者的生存。Sonneveld等[4]進行的一項Ⅲ期臨床試驗的結果表明，接受PAD方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)治療的初診Ⅱ/Ⅲ期MM患者較采用VAD方案治療者有更高的緩解率，2013年NCCN 指南已將PAD方案列入適合移植治療的MM患者一類推薦主要治療方案。傳統的蒽環類藥物的抗腫瘤療效確切，但是心臟毒性顯著[5- 6]，傳統蒽環類藥物的慢性和遲發性心臟毒性，往往與其累積劑量呈正相關，有多項研究表明即使低劑量傳統蒽環類藥物也可能引起心臟毒性，部分接受低劑量阿霉素治療的患者，在長期隨訪時也發現有心功能的異常[7- 8]。處于生長發育期的兒童和青少年腫瘤患者在接受蒽環類藥物治療時面臨更大心臟疾病風險。脂質體阿霉素的有效性與阿霉素一致，而其心臟毒性、骨髓抑制和脫發等不良反應顯著降低，是阿霉素的良好替代，可以作為臨床上的優選藥物[9]。

本研究結果提示CR率37.0%，VGPR率35.2%，PR率14.9%，總有效率87.0%，顯示出良好的療效。54例入選病例中，35例治療4個以上療程，19例小于4個療程，ORR分別為97.1%(34/35)、68.4%(13/19)(P=0.01)，提示隨著病人療程數量增加，緩解率增加。既往的研究認為臨床分期、M蛋白類型、LDH、β2-微球蛋白水平、染色體畸變有重要預后意義。我們按照年齡、腎功能、骨破壞數目、骨髓漿細胞比例、ALB、LDH、β2-MG、細胞遺傳學、ISS分期、臨床分型進行隊列亞組療效比較，結果提示亞組療效差異無統計學意義(P>0.05)，提示療效與傳統的生存預后因素無關。有研究顯示[10]硼替佐米+脂質體阿霉素+地塞米松(PAD)方案對老年MM患者療效較好,不良反應較輕。本研究中有4例≥75歲的患者，其中3例達CR，1例達VGPR，治療有效率達100%，同樣提示對老年MM的良好療效，但本研究中老年MM病例數少，尚需要積累病例擴大樣本量進一步觀察。

血液學不良反應最常見的是中性粒細胞及血小板減少，予對癥治療后好轉。非血液學不良反應：最多見的是周圍神經病變、消化道癥狀、帶狀皰疹，程度可控。我們按照年齡和療程數進行亞組比較，年齡大于60歲患者和年齡小于60歲患者總不良反應發生率和3/4級不良反應發生率分別是47.4% vs 60.0% 和15.8% vs 20.1%，(P=0.404和P=1.00)；治療4個以上療程患者和小于4個療程患者總不良反應發生率和3/4級不良反應發生率分別是57.9% vs 54.3%和21.2% vs 17.1%，(P=1.00和P=0.728)，差異均無統計學意義；提示藥物不良反應并不隨患者年齡和療程數增加而增加。

總之，MM目前是一種不能治愈且不斷進展的疾病，通常以緩解-平臺期-復發-緩解-平臺期-復發不斷循環模式發展，且其平臺期進行性縮短，由于脂質體阿霉素的上述優勢，使多數MM患者達到最佳治療效果，甚至有更多的機會接受后續的造血干細胞移植或者CART治療。該研究證實PAD方案治療初發MM效果顯著，緩解率和療程數有相關性，療效與傳統的生存預后因素無關，可作為MM誘導治療的一線方案。脂質體阿霉素心臟毒性小，替代傳統蒽環類藥物阿霉素，不良反應可控，耐受性良好，更適用于老年MM患者。