床旁即時超聲測定腎阻力指數指導急性腎損傷CRRT啟動時機的研究

鄧文龍 陳麗珍 李俊嶺

【摘要】 目的 研究床旁即時超聲測定腎阻力指數（RRI）指導急性腎損傷（AKI）患者連續性腎臟替代療法（CRRT）的啟動時機。方法 117例AKI并行CRRT治療的患者， 根據患者入重癥加強護理病房（ICU）時（0）測定的RRI值， 以RRI值0.74為臨界值， 分為A組（RRI≤0.74）和B組（RRI>0.74）;再根據入院時RRI及CRRT啟動時間分為A 0 h組（RRI≤0.74+早期CRRT治療組， 30例）、A 48 h組（RRI≤0.74+48 h后CRRT治療組， 29例）、B 0 h組（RRI>0.74+早期CRRT治療組， 30例）及B 48 h組（RRI>0.74+48 h后CRRT治療組， 28例）。比較四組患者不同時間點的RRI及血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血胱抑素C（CysC）、血漿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）水平及其預后情況。結果 B 0 h組患者CRRT治療開始后6、12、24、48 h的RRI分別為（0.75±0.04）、（0.72±0.05）、（0.70±0.05）、（0.68±0.06）， 均低于B 48 h組的（0.79±0.03）、（0.76±0.03）、（0.74±0.03）、（0.72±0.03）， 差異有統計學意義（P<0.01）。四組患者的NGAL水平比較差異有統計學意義（P<0.05）;在進一步的多重比較中， B 0 h組患者的NGAL顯著低于B 48 h組， 差異有統計學意義（P<0.05）。A 0 h組、A 48 h組、B 0 h組及B 48 h組患者在觀察期內分別死亡14例（46.67%）、16例（55.17%）、16例（53.33%）及21例（75.00%）。四組患者生存時間比較差異有統計學意義（P<0.05）。在進一步的成對比較中， A 0 h組、A 48 h組、B 0 h組患者生存時間均顯著優于B 48 h組， 差異有統計學意義（P<0.05）。結論 測定RRI能早期發現腎臟血流動力學的改變， 并能用于指導AKI患者何時啟動CRRT支持治療， 當RRI>0.74時， 盡早啟動CRRT可更好地改善患者的預后。

【關鍵詞】 床旁即時超聲;腎阻力指數;急性腎損傷;連續性腎臟替代療法;中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.20.001

【Abstract】 Objective ? To study the timing of continuous renal replacement therapy （CRRT） in acute kidney injury （AKI） under the guidance of renal resistive index （RRI） by point-of-care ultrasound. Methods ? A total of 117 AKI patients undergoing CRRT were divided into group A （RRI≤0.74） and group B （RRI>0.74） based on the RRI value measured when the patient entered the intensive care unit （ICU） （0）， with the RRI value 0.74 as the critical value. According to the RRI on admission and CRRT timing， they were divided into A 0 h group （RRI≤0.74+early CRRT treatment group， 30 cases）， A 48 h group （RRI≤0.74+48 h CRRT treatment group，?29 cases）， B 0 h group （RRI> 0.74+early CRRT treatment group， 30 cases） and B 48 h group （RRI>0.74+48 h after CRRT treatment group， 28 cases）. The levels of RRI and blood creatinine （Scr）， blood urea nitrogen （BUN）， blood cystatin C （Cys C）， plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin （NGAL） levels at different time points of the four groups were compared. Results ? 6， 12， 24 and 48 h after CRRT， RRI of B 0 h group were （0.75±0.04）， （0.72±0.05）， （0.70±0.05） and （0.68±0.06）， which were all lower than those of B 48 h group （0.79±0.03）， （0.76±0.03）， （0.74±0.03） and （0.72±0.03）， and the difference was statistically significant （P<0.01）. There was statistically significant difference in NGAL level in four groups （P<0.05）. In further multiple comparisons， NGAL of B 0 h group was significantly lower than that of B 48 h group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. During the observation period， 14 patients （46.67%）， 16 patients （55.17%）， 16 patients （53.33%） and 21 patients （75.00%） died in A 0 h group， A 48 h group， B 0 h group and B 48 h group respectively. There was no statistically significant difference in survival time among the four groups （P<0.05）. In further paired comparisons， the survival time of A 0 h group， A 48 h group and B 0 h group was significantly better than that of B 48 h group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ? RRI can detect the changes of renal hemodynamics in early stage and guide the initiation of CRRT in patients with AKI. When RRI>0.74， early initiation of CRRT can improve the prognosis of patients.

【Key words】 Point-of-care ultrasound; Renal resistive index; Acute kidney injury; Continuous renal replacement therapy; Neutrophil gelatinase associated lipocalin

急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）是由于重癥患者多存在高齡、糖尿病、慢性心肺疾病等基礎， 在感染、創傷、休克等因素的打擊下出現的新發的急性腎臟疾病[1]。AKI的發病率為1%～20%， 其中ICU內的發病率高于一般人群， 其病死率高達50%～60%， 是ICU重癥患者的重要死亡原因。連續性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy， CRRT）是AKI極為重要的治療措施， 其通過調節患者容量狀態、糾正酸堿失衡及電解質紊亂、改善氮質血癥等， 進而可能改善患者預后。但是， 目前臨床上對于何時開始CRRT意見不一。近年來床旁即時超聲技術被國外發達國家和地區作為重癥患者血流動力學監測和器官灌注評估的常規工具廣泛應用。研究表明， AKI患者腎血流灌注減少可能遠早于血清Scr水平升高及尿量減少等臨床表現的出現[2]， 早期發現腎臟血流動力學的改變將有助于AKI的早期診斷， 也為CRRT治療時機的選擇提供了另外一條鑰匙。本課題應用床旁即時超聲技術在AKI患者CRRT治療過程中測定RRI， 觀察CRRT治療期間RRI的動態變化， 并比較在不同RRI水平、不同時機開始CRRT治療對AKI患者預后的影響， 評估RRI在CRRT最佳時機選擇中的價值。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年6月～2018年12月在本院重癥醫學科診斷為AKI并行CRRT的患者117例， 根據患者入ICU時（0）測定的RRI值， 以RRI值0.74為臨界值， 分為A組（RRI≤0.74）和B組（RRI>0.74）;再根據入院時RRI及CRRT啟動時間分為A 0 h組（RRI≤0.74+早期CRRT治療組， 30例）、A 48 h組（RRI≤0.74+48 h后CRRT治療組， 29例）、B 0 h組（RRI>0.74+早期CRRT治療組， 30例）及B 48 h組（RRI>0.74+48 h后CRRT治療組， 28例）。四組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。本研究符合醫學倫理學標準， 并經醫院倫理委員會批準， 所有治療獲得患者或家屬知情同意。

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 符合以下3項條件者：①符合AKI的診斷標準;②年齡≥18歲;③行CRRT治療。AKI定義、診斷標準參照2012年改善全球腎臟病組織（KDIGO）制定的標準， 2012KDIGO推薦， 符合以下情況之一者即可被診斷為AKI：①48 h內Scr升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）;②7 d內Scr升高超過基線1.5倍;③尿量<0.5 ml/（kg·h）， 且持續>6 h。

1. 2. 2 排除標準 符合以下條件之一者：①入住ICU時間<48 h;②CRRT時間<12 h;③慢性腎臟病;④合并肝硬化（Child-Pugh C級）;⑤腎臟或肝臟移植病史;⑥懷疑或者明確有腎動脈狹窄;⑦有明確的腎實質及腎動脈損傷;⑧嚴重基礎疾病， 如心肌病、大面積肺動脈栓塞、惡性腫瘤、惡性血液病、結締組織病患者及免疫抑制劑治療者;⑨合并嚴重疾病無法有效治療， 如活動性出血無法有效止血者， 嚴重腹腔內感染無法有效引流者;⑩1個月內發生過心臟停搏或心源性休克者;有嚴重心律失常致血流動力學不穩定;孕婦;腦死亡狀態。

1. 3 方法 四組患者均經深靜脈置管建立臨時血管通路并予CRRT治療， 且根據患者的不同情況及基礎疾病依據相關指南進行標準治療。

1. 4 觀察指標及判定標準

1. 4. 1 CRRT治療開始后不同時間點RRI ? 應用床旁即時超聲技術測定患者CRRT治療開始后不同時間點（0及6、12、24、48 h）的RRI。RRI測定方法：盡量在患者血流動力學穩定[在不增加血管收縮藥或強心藥物劑量或者無需快速擴容的前提下， 平均動脈壓（MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）至少3 h]的狀態下測定。由超聲科醫師使用GE Vivid q便攜式彩色超聲系統完成RRI測定， 其不參與患者診療不知曉具體病情。測定時首選右側腎臟， 若右側無法進行測量則選擇左側腎臟。

1. 4. 2 CRRT開始治療時及CRRT治療48 h后腎功能及NGAL水平 CRRT治療開始時及治療48 h后采集患者Scr、BUN、CysC等腎功能指標， 并留取血標本采用酶聯免疫吸附（ELISA）測定中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase related lipid delivery protein， NGAL）， 檢測試劑盒為華美生物CUSABIO試劑盒Human NGAL ELISA Kit（Lot：F26012478）， 測定方法嚴格按照試劑盒說明書操作。

1. 4. 3 預后情況 對四組患者以觀察期內生存或死亡作為主要研究終點進行預后分析。

1. 5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;多組比較采用方差分析;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 四組患者CRRT治療開始后不同時間點RRI比較 在CRRT治療開始后四組患者的RRI均隨時間的延長呈下降趨勢。A 0 h組與A 48 h組患者在CRRT治療開始后0及6、12、24、48 h的RRI比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。B 0 h組患者CRRT治療開始后6、12、24、48 h的RRI均低于B 48 h組， 差異有統計學意義（P<0.01）。見表3。

2. 2 四組患者在CRRT開始治療時及CRRT治療48 h后腎功能及NGAL比較 四組患者在CRRT開始治療時Scr、BUN、CysC及NGAL水平比較差異無統計學意義（P>0.05）;CRRT治療48 h后， 四組患者的Scr、BUN及CysC水平比較差異無統計學意義（P>0.05）， 四組患者的NGAL水平比較差異有統計學意義（F=3.576， P=0.016<0.05）;在進一步的多重比較中， B 0 h組患者的NGAL顯著低于B 48 h組， 差異有統計學意義（P=0.014<0.05）。見表4。

2. 3 四組患者生存情況比較 A 0 h組、A 48 h組、B 0 h組及B 48 h組患者在觀察期內分別死亡14例（46.67%）、16例（55.17%）、16例（53.33%）及21例（75.00%）。四組患者生存曲線見圖1。四組患者生存時間比較差異有統計學意義（χ2=9.692， P=0.021<0.05）。在進一步的成對比較中， A 0 h組、A 48 h組、B 0 h組患者生存時間均顯著優于B 48 h組， 差異有統計學意義（χ2=7.033、4.636、4.697， P=0.008、0.031、0.03<0.05）。

3 討論

AKI多見于重癥患者， 是ICU內常見病。CRRT是AKI的重要治療措施， 但在臨床上何時開始CRRT一直沒有定論。研究結果[3]顯示， 過早為AKI患者提供CRRT不僅無法提高患者生存率， 甚至還可能加劇腎功能損傷以及醫源性并發癥的風險。Zarbock等[4]研究結果發現， 早期開始RRT顯著減少患者90 d死亡率。而Gaudry等[5]研究結果則得出， 早期開始RRT組與延遲RRT組60 d死亡率無統計學差異。兩個高質量隨機對照試驗（RCT）研究得出截然不同的結論再一次引起學界討論， 更加精準的CRRT啟動時機仍需深入研究， 并且應強調個體化治療。AKI的發生通常是多種因素綜合影響的結果， 血管功能障礙可能在AKI病理生理機制中發揮關鍵作用[6]。當有效循環血容量不足時， 機體代償性收縮外周及腎臟血管以彌補血容量不足， 其中腎血管收縮更為明顯， 導致血管阻力明顯增加。因此RRI的變化與腎灌注密切相關， RRI升高提示腎灌注不足， RRI能用于預測重癥患者發生AKI的風險， 有助于實現AKI的早期診斷[7]。Song等[8]研究也顯示， RRI結合中心靜脈壓（CVP）在早期預測膿毒癥誘發AKI中具有較高價值。因此， 本研究探討RRI對CRRT治療時機的指導意義。

RRI反映了腎血管的阻力狀態， 主要通過腎血管多普勒波形分析獲得， 能間接獲知腎臟血流動力學的特征， 健康人群的RRI值≤0.7， 當RRI超過此值時提示腎功能受損[9]。Haitsma等[10]的研究結果顯示， AKI患者與無AKI患者相比入院時RRI更高：0.71（0.69～0.73）VS 0.65（0.63～0.68）（P=0.001<0.05）。AKI 2期和3期RRI顯著高于無AKI患者， RRI分別為0.72（0.65～0.80）和0.74（0.67～0.81）， 而AKI 1期無差異。Haitsma等[10]認為， 由于其高特異性， 高RRI可以用作AKI的早期預警信號。國內的研究結果[11]則顯示， RRI和AKI嚴重程度之間存在相關性。此外， RRI還能用于預測重癥AKI患者轉歸。Brown等[12]的研究發現， AKI診斷時的高RRI與ICU內死亡率和ICU出院后持續AKI顯著相關。

本研究結果顯示， CRRT治療后AKI患者RRI均隨時間的延長呈下降趨勢。與Meco等[13]的研究結果類似， 提示隨著AKI患者腎功能的恢復， RRI可逐步降至基礎水平， 且RRI改變早于肌酐水平的變化。Lerolle等[14]的研究顯示， 以RRI>0.74為臨界值， 預測AKI發生的敏感性為75%， 特異性為83%。本研究也以RRI≤0.74或RRI>0.74為A或B組的分組依據。研究結果顯示， B 0 h組患者CRRT治療開始后6、12、24、48 h的RRI均低于B 48 h組， 差異有統計學意義（P<0.01）。提示可能B 48 h組CRRT效果不佳。通過比較各組患者的生存曲線發現， B 48 h組患者的生存預后最差， 提示在RRI較高的AKI患者早期啟動CRRT可能會取得更好的治療效果。

NGAL是一種具有前景的生物標記物， 在AKI中具有較高的敏感性和特異性， 受其他因素干擾小。AKI發生時NGAL是最重要的上調物質之一， 各種原因導致腎小管功能損傷時均可引起NGAL吸收障礙， 從而導致血、尿NGAL水平升高。Shao等[15]的研究顯示， NGAL不被CRRT所清除， 提示NGAL可用于反映腎損傷的程度， 并且可在CRRT治療中動態監測腎功能的改善及評估治療效果。本研究結果也顯示， 在CRRT治療48 h后， B 0 h組患者的NGAL顯著低于B 48 h組， 差異有統計學意義（P=0.014<0.05）。再次提示依據RRI指導AKI患者啟動CRRT治療有較高的臨床價值。

綜上所述， 測定RRI能早期發現腎臟血流動力學的改變， 并能用于指導AKI患者何時啟動CRRT支持治療， 當RRI>0.74時， 盡早啟動CRRT可更好地改善患者的預后。由于本研究為單中心研究， 結果仍需進一步大規模研究證實。

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[收稿日期：2020-04-23]