應用胰島素治療新診斷2型糖尿病住院患者的臨床特征：基于真實世界數據的分析

張智慧，陳明云，柯蔣風，李連喜

糖尿病是臨床上常見的慢性病，據統計，2017年全球有4.51億（18～99歲）糖尿病患者，到2045年，預計將增加至6.93億[1]，這成為人們日益關注的公共衛生問題。在我國，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占所有類型糖尿病的90%以上[2]。T2DM的治療包括飲食與運動干預、口服降糖藥物及胰島素（包括胰島素類似物）治療等。其中胰島素治療是目前控制糖尿病的重要手段之一[3]，但何種臨床特點的糖尿病患者需要胰島素治療，尤其是新診斷T2DM患者胰島素的臨床使用情況及其影響因素目前研究較少。因此，本回顧性隊列研究以新診斷T2DM患者為研究對象，調查新診斷T2DM患者胰島素（包括胰島素類似物）的使用情況，并基于真實世界數據分析新診斷T2DM患者使用胰島素治療的影響因素，分析使用胰島素治療的新診斷T2DM患者的臨床特征，從而為臨床醫生在T2DM患者中合理使用胰島素提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2019年5月，回顧性分析2007年1月—2009年6月在上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科住院的628例新診斷T2DM患者的臨床資料。納入標準：（1）新診斷T2DM，診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，排除其他類型糖尿病，無糖尿病病史[4]；（2）患者治療方案明確。排除標準：（1）臨床資料不全；（2）伴急性心肌梗死、腦梗死等糖尿病嚴重合并癥；糖尿病急性并發癥如糖尿病高滲性昏迷等。基于真實世界環境，新診斷T2DM患者使用胰島素治療的標準：（1）有明顯高血糖癥狀；（2）無明顯誘因出現體質量下降；（3）伴發酮癥[3]。本研究經上海交通大學附屬第六人民醫院倫理委員會審核批準。

本文要點：

本研究以新診斷T2DM患者為研究對象，在真實世界環境中分析使用胰島素治療T2DM患者的臨床特征，結果顯示國內新診斷T2DM住院患者的胰島素使用比例較高，提示國內糖尿病患者診斷晚，確診時血糖高導致胰島素使用比例較高。男性、血糖水平高、胰島功能差是新診斷T2DM患者使用胰島素的獨立影響因素，提示臨床醫生在制定新診斷T2DM患者降糖治療方案時，應多關注患者的血糖水平和胰島功能，對于血糖水平高、胰島功能差的T2DM患者應盡早啟動胰島素治療，以最終改善預后。

1.2 研究方法 本研究為回顧性隊列研究，根據臨床醫生開具的治療方案中是否包含胰島素（包括胰島素類似物）將患者分為兩組：不使用胰島素組（194例）和使用胰島素組（434例）。收集患者詳細的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓病史、肥胖病史、體格檢查及實驗室檢查指標。體格檢查項目包括身高、體質量、腰圍、臀圍、血壓，腰臀比=腰圍/臀圍，體質指數（BMI）=體質量/身高2。根據WHO設定的亞太標準，肥胖定義為BMI＞25 kg/m2[4]。高血壓定義為在未用抗高血壓藥的情況下，非同日3次測量收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kpa）和 /或舒張壓≥ 90 mm Hg[5]。實驗室檢驗指標：患者禁食至少8 h后，清晨抽取空腹與餐后2 h的外周靜脈血。采用氧化酶法測定空腹血糖、餐后2 h血糖；采用日立生化自動分析檢測儀酶法檢測空腹C肽、餐后2 h C肽、糖化白蛋白（GA）、血肌酐（Scr）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）；采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；尿微量白蛋白定義為患者住院期間3個獨立清晨尿液樣本微量白蛋白的平均值[6]；計算估算腎小球濾過率（eGFR），eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.17（9女性×0.79）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件對數據資料進行分析。對計量資料進行正態分布檢驗，正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（第1四分位數，第3四分位數）〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析新診斷T2DM患者使用胰島素的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料和胰島素使用情況 628例新診斷T2DM住院患者，女219例（34.9%），男409例（65.1%）；有高血壓病史者253例（40.3%）；有肥胖病史者288例（45.9%）；使用胰島素治療者434例（69.1%），不使用胰島素治療者194例（30.9%）。在女性患者中，使用胰島素治療者141例（64.4%）；男性患者中使用胰島素治療者293例（71.6%）。

2.2 兩組新診斷T2DM住院患者臨床資料比較 兩組新診斷T2DM住院患者高血壓病史和肥胖病史占比、腰圍、BMI、空腹血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、GA、Scr、ALT、HbA1c、尿微量白蛋白、eGFR水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、腰臀比、血壓、餐后2 h血糖、AST水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 新診斷T2DM住院患者胰島素使用情況影響因素的多因素Logistic回歸分析 以本研究中新診斷T2DM患者的年齡、性別（賦值：女=0，男=1）、高血壓病史（賦值：否=0，是=1）、肥胖病史（賦值：否=0，是=1）、腰圍、腰臀比、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、GA、Scr、ALT、AST、HbA1c、尿微量白蛋白、eGFR（符合正態分布以實際值納入，非正態分布經lg轉換后納入）為自變量，以是否使用胰島素為因變量（賦值：否=0，是=1）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示性別、餐后2 h血糖、餐后2 h C肽、HbA1c水平是新診斷T2DM患者是否使用胰島素的影響因素（P＜0.05，見表2），男性、餐后2 h血糖升高、餐后2 h C肽水平降低及HbA1c水平升高的患者使用胰島素的風險更高。

表1 兩組新診斷T2DM患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between newly diagnosed T2DM inpatients with insulin therapy and those without

表2 新診斷T2DM住院患者胰島素使用情況影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of insulin use in newly diagnosed T2DM inpatients

3 討論

T2DM患者的胰島細胞功能障礙隨著病程的延長常進行性加重，后期單純使用口服降糖藥物常不能有效控制血糖，需要胰島素來控制血糖。多達40%～80%的T2DM患者在糖尿病診斷后10年內需要胰島素治療以達到理想的血糖控制[7]。由于T2DM患者后期易合并多種慢性并發癥或伴發其他代謝性疾病，病情較為復雜，導致胰島素的使用情況受較多混雜因素影響，所以本研究選取了新診斷T2DM患者作為研究對象，在真實世界環境中分析使用胰島素治療T2DM患者的臨床特征，為臨床醫生合理使用胰島素提供臨床依據。

LOSADA-GRANDE等[8]從西班牙初級保健研究開發信息系統數據庫中選取2006—2013年新診斷T2DM患者作為研究對象，結果顯示只有6%的患者使用胰島素治療。另一項來自日本的研究對由Medical Data Vision Co.，Ltd（MDV）提供的自動健康記錄數據庫中T2DM患者的資料進行整理分析，發現2008—2014年使用抗高血糖藥物的T2DM患者中，有22.2%使用了胰島素[9]。美國一項研究調查美國2009年行為風險因素監測系統中年齡≥18歲的糖尿病患者，結果顯示使用胰島素治療的T2DM患者占24.8%[10]。本研究結果顯示新診斷T2DM患者胰島素使用率為69.1%，高于國外調查結果，這可能是因為本研究人群為住院T2DM患者，病情相對較重，血糖相對較高。但另一方面，較高的胰島素使用比例也提示我國存在T2DM確診時間晚、起始治療晚。有調查顯示我國T2DM新發患者人群數量大，超過1/4患者在糖尿病診斷時存在血糖水平較高的臨床特點[11]。因此，糖尿病的早期診斷、早期防治至關重要，應加強糖尿病的防治宣教，早期發現糖尿病并及時合理治療，從而改善糖尿病預后、減少患者慢性并發癥的發生風險。

本研究結果表明，男性、血糖水平高、胰島功能差是新診斷T2DM患者使用胰島素的獨立影響因素。若患者胰島功能差，則內源性胰島素分泌不足導致血糖明顯升高，此時一般需要胰島素治療才能獲得理想的血糖控制。目前多項指南中胰島素使用指征也以血糖水平和胰島功能作為重要依據。如《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》指出，T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，應盡早開始胰島素治療[3]；美國臨床內分泌學家協會的T2DM管理指南認為，HbAlc＞9%且有癥狀的新診斷T2DM患者即可給予胰島素治療[12]。選擇合適的胰島素干預時機對新診斷T2DM患者尤為重要，盡早控制血糖，可以減少代謝記憶效應帶來的遠期慢性并發癥發生風險。因此，臨床醫生在制定新診斷T2DM患者降糖方案時，應多關注患者血糖水平和胰島功能，對血糖水平高、胰島功能差的T2DM患者應盡早啟動胰島素治療，以控制血糖改善預后。

另外，越來越多的證據表明，性別差異在許多非傳染性疾病的流行病學、病理生理學、治療和預后中十分重要[13]，有研究顯示在白種人中，糖尿病前期的男性和女性胰島素抵抗程度不同，女性胰島素敏感性更好[14]。本研究發現男性糖尿病患者使用胰島素比例更高，是否與男性糖尿病患者胰島素敏感性差有關，值得進一步研究。故在臨床上應關注性別差異對糖尿病治療效果的影響，性別對胰島素使用的影響也需要進一步探索。

本研究也存在部分不足。首先，本研究為回顧性研究，缺乏進一步的隨訪數據，如有隨訪可反證臨床醫生對新診斷T2DM患者胰島素治療的決策是否恰當。其次，本研究選用了十年前的患者數據，在這期間，新降糖藥物臨床應用等因素可能會影響胰島素的使用情況，考慮到這些問題，本研究選取新診斷T2DM患者且使用近些年無較大變化的臨床指標來進行分析，已盡量減少了這些因素的影響，且國內學者近期的一項研究顯示T2DM住院患者胰島素使用率為65.83%[15]，與本研究結果相近，再次說明本研究結論仍具有較高的參考價值。研究對象為住院患者，存在一定的局限性，今后可擴大人群范圍進行前瞻性研究，從而得到T2DM患者更全面的胰島素使用情況，為臨床醫生在T2DM患者中合理使用胰島素提供更多可靠的臨床依據。

綜上所述，國內新診斷T2DM住院患者的胰島素使用比例較高，提示國內糖尿病患者診斷晚，確診時血糖高導致胰島素使用比例較高。另外，男性、血糖水平高、胰島功能差是新診斷T2DM患者使用胰島素的獨立影響因素。本真實世界研究結果提示臨床醫生在制定新診斷T2DM患者降糖治療方案時，應多關注患者的血糖水平和胰島功能，對于血糖水平高、胰島功能差的T2DM患者應盡早啟動胰島素治療以最終改善預后。

本文無利益沖突。