C反應蛋白/白蛋白比值與急性ST段抬高型心肌梗死患者梗死相關動脈自發再通的相關性研究

王順利，湯建民，王豐云，宿東升，朱銀川，王同

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者冠狀動脈自發再通是指未經溶栓及介入治療，而在急診行冠狀動脈造影術時梗死相關動脈（infarct-related artery，IRA）心肌梗死溶栓臨床試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級已經達到2～3級，即IRA的自發再通[1]。研究發現，STEMI患者IRA自發再通的發生率為10%～30%，這部分患者的生存預后優于非自發再通患者[2]。炎性反應在動脈粥樣硬化的發生和發展中起著重要作用[3]，C反應蛋白作為一種炎性因子，既往有研究表明其與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的嚴重程度以及不良心血管事件有關[4]。白蛋白是肝臟產生的主要血漿蛋白，ODUNCU等[5]研究了白蛋白在STEMI中的預后作用，低白蛋白血癥被發現是長期死亡率和晚期心力衰竭進展的獨立預測因子。有研究發現在包括1 303例急性冠脈綜合征患者中，入院時血清白蛋白水平與冠心病的嚴重程度呈負相關[6]。近來有學者研究發現高水平的C反應蛋白/白蛋白比值（CAR）與惡性腫瘤的預后呈正相關[7]，但目前少見CAR與急性STEMI患者IRA自發再通相關性研究的報道。本研究旨在探討CAR與IRA自發再通之間是否存在相關性，以早期識別STEMI未自發再通患者這類高危人群，及時進行早期干預，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年5月—2019年2月在鄭州大學第二附屬醫院因急性STEMI行急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者271例，其中男189例，女82例；年齡34～75歲，平均年齡（66.6±9.9）歲。納入標準：（1）符合中華醫學會心血管病學分會2015年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]中關于急性STEMI的診斷標準；（2）發病12 h內接受急診PCI。排除標準：（1）合并嚴重感染者；（2）嚴重營養不良者；（3）患有惡性腫瘤、血液疾病、結核病者；（4）合并嚴重肝和/或腎功能不全者；（5）已應用溶栓藥物、皮質類固醇、細胞毒性藥物、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑和利尿劑者；（6）臨床資料不全者。患者均于術前簽署知情同意書。本研究已通過鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會審查。

1.2 一般資料 收集所有患者的基線資料，如性別、年齡、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、院前用藥史、發病時間到再灌注時間、梗死相關血管等。記錄患者入院后監護儀結果，即收縮壓、舒張壓、心率。所有患者入院24 h內接受床旁心臟彩色多普勒（ALOKA Noblus，日立公司）檢查，記錄左心室射血分數（LVEF）。患者入院后立即抽取靜脈血 5 ml，以 3 000 r/min 離心 3 min，離心半徑15 cm，并且使用AU5400自動生化分析儀（日本OLYMPUS）通過免疫比濁測定法檢測血漿C反應蛋白和白蛋白水平。使用貝克曼庫爾特AU480全自動生化分析儀檢測血糖、血紅蛋白、血肌酐、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）、總膽紅素、白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰胺轉肽酶（GGT）。計算血小板/淋巴細胞比值（PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）、CAR。

1.3 冠狀動脈造影檢查及分組 所有患者入院后2 h內通過橈動脈路徑行冠狀動脈造影，采用TIMI血流分級[9]評估冠狀動脈血流情況，結果分析由2名具有豐富經驗的冠心病介入專業人員完成。依據PCI術中TIMI血流分級結果將患者分為非自發再通組（TIMI 0～1級，n=215）和自發再通組（TIMI 2～3 級，n=56）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗分析計量資料的分布情況，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素逐步后退條件法的Logistic回歸分析探究急性STEMI患者IRA自發再通的獨立影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析CAR預測急性STEMI患者IRA自發再通的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、院前用藥史、發病時間到再灌注時間、梗死相關血管、收縮壓、舒張壓、心率、LVEF比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者實驗室檢查結果比較 兩組患者血糖、血紅蛋白、血肌酐、TG、TC、LDL-C、UA、CK-MB、cTnI、總膽紅素、ALT、AST、GGT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；自發再通組白細胞計數、PLR、NLR、MHR、CAR均低于非自發再通組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以白細胞計數、PLR、NLR、MHR、CAR為自變量，以IRA是否發生自發再通為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素逐步后退條件法的Logistic回歸分析，結果顯示，白細胞計數、NLR、MHR、CAR均是急性STEMI患者IRA自發再通的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between spontaneous and nonspontaneous recanalization of infarct-related arteries groups

2.4 CAR對IRA自發再通的預測價值 納入非自發再通組與自發再通組的CAR數據進行ROC曲線分析，結果顯示，CAR預測IRA自發再通的ROC曲線下面積為0.768〔95% CI（0.705，0.832）〕，預測臨界值為11.99，預測臨界值對應的靈敏度為67.9%，特異度為79.1%（見圖1）。

3 討論

冠狀動脈不穩定斑塊破裂，繼發血栓形成導致冠狀動脈血管完全閉塞是STEMI發生的主要機制。梗死血管的早期開通和缺血心肌組織血流灌注的完全恢復可以改善左心室功能并降低死亡率[10]。研究顯示IRA發生自發再通的STEMI患者有較小的心肌梗死面積、較低的冠狀動脈微循環阻塞率、心功能不全率，表現為良性趨勢的預后[11]。既往研究發現，內源性血栓的溶解、冠狀動脈痙攣、炎性反應、內皮功能及氧化應激等均與IRA自發再通的發生發展有關[12]。

表2 兩組患者各項檢查結果比較Table 2 Comparison of the laboratory results of spontaneous and nonspontaneous recanalization of infarct-related arteries groups

表3 急性STEMI患者IRA自發再通影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for spontaneous recanalization of infarct-related arteries in acute STEMI patients

圖1 CAR對IRA自發再通預測價值的ROC曲線Figure 1 ROC curve of CAR for predicting spontaneous recanalization of infarct-related arteries

炎癥貫穿于冠狀動脈粥樣硬化發生發展始終[3]。C反應蛋白是由肝臟合成的一種非特異性炎性標志物，其本身直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化等心血管疾病的發生，并且是心血管疾病最強的預示因子和危險因素。既往有研究表明，C反應蛋白水平與急性心肌梗死發生率密切相關[13]。高水平C反應蛋白與心肌梗死后的心力衰竭、心源性死亡、心室破裂發生率呈正相關[14]。白蛋白是肝臟產生的主要血漿蛋白，GONZALEZPACHECO等[15]研究顯示入院時白蛋白水平≤3.5 g/dl是影響急性冠脈綜合征患者新發心力衰竭和院內死亡率的獨立因素之一。近年來隨著對白蛋白研究的深入，發現低水平的白蛋白與心血管疾病發病率和死亡率升高相關[16]，其機制主要通過減弱纖溶系統和抑制血小板的聚集，增加血液黏液，破壞血管內皮功能，降低抗氧化能力，增加動脈粥樣硬化的風險。既往研究表明，在穩定型冠狀動脈疾病患者中，CAR與冠狀動脈Syntax評分呈正相關[17]；孫榮青等[18]研究表明，高CAR提示膿毒癥患者預后不良。目前少見國內外報道CAR與STEMI患者IRA自發再通的相關性，因此本研究對此進行了相關研究。

本研究結果顯示，IRA自發再通患者CAR低于非自發再通患者，進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，CAR是急性STEMI患者IRA自發再通的獨立影響因子之一，鑒于C反應蛋白和白蛋白在動脈粥樣硬化過程中的作用，CAR是一種比單獨使用C反應蛋白或白蛋白更準確的炎癥狀態指標[17]，CAR 與 MHR[19]、氧化應激指數等代表炎癥和氧化應激的意義是一致的，也可以預測自發再通，本研究多因素Logistic回歸分析得出CAR較MHR更具有預測價值。因此，IRA自發再通的機制可能與炎癥和氧化應激反應有關。NLR是體內中性粒細胞和淋巴細胞計數的比值，反映這兩種炎性細胞之間的平衡關系，是一個重要的炎性標志物，在心血管疾病的發生、發展中起重要作用[20]。既往一項薈萃分析表明，NLR水平與PCI術后STEMI患者的住院治療和長期預后有關，高水平的NLR能夠增加PCI術后STEMI患者的住院并發癥和遠期死亡率[21]。本研究結果顯示，IRA自發再通患者NLR水平低于非自發再通患者，進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，NLR是IRA自發再通的獨立影響因子之一。NLR與IRA自發再通的機制可能是：炎癥貫穿于冠心病各類型的發生、發展過程中，中性粒細胞是白細胞的一種，在冠狀動脈發生阻塞時，微血管中有大量中性粒細胞聚集，其釋放出大量氧自由基，造成血管內皮的損傷，進一步促進了炎性反應，并且其聚集也會阻塞微血管；中性粒細胞還可激活血小板，進一步加重血管的阻塞；淋巴細胞的減少可導致粥樣硬化斑塊負荷增加，并且加速斑塊脂質壞死核心形成，削弱斑塊纖維帽，使斑塊脆性增加，破裂風險上升。YAMAMOTO等[22]研究表明白細胞計數與冠心病患者心血管事件發生呈正相關，其機制可能是白細胞作為一種炎性因子，通過直接浸潤和間接表達黏附分子、產生細胞因子及誘導C反應蛋白的產生等方式，與活化的血管內皮細胞和平滑肌細胞相互作用，參與冠心病的發生和發展。本研究得出白細胞計數是IRA自發再通的一個獨立影響因子，兩者的機制如上述所述。

本研究存在的不足：（1）本研究為單中心回顧性研究，入選患者例數較少，可能對結果有一定影響，還需多中心大規模的研究來進一步證實；（2）僅對入院即刻的CAR進行探討，對于一定時間間隔的PCI術前CAR與IRA自發再通的關系未做進一步分析。

綜上所述，白細胞計數、NLR、MHR、CAR均是急性STEMI患者IRA自發再通的影響因素，臨床上可用于急性STEMI患者IRA自發再通的早期評估，幫助臨床早期制定個體化治療方案，盡可能改善患者的預后。

本文無利益沖突。