女性2型糖尿病患者高三酰甘油腰圍表型與甲狀腺激素的相關(guān)性研究

柳怡瑩，程筱玲，鄧偲婕，郝鑫琳，蔣玥芾，萬沁

糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。糖尿病患者存在除胰島素以外的多種激素分泌異常，甲狀腺激素就是其中的一種。高三酰甘油腰圍表型（HTGW）自2000年被首次提出后[1]，先后多次用于心血管、糖尿病等疾病的預(yù)測[2-5]，但有關(guān)HTGW與甲狀腺激素關(guān)系的研究較少。因此，本研究擬探討女性2型糖尿病患者HTGW與甲狀腺激素的相關(guān)性，旨在為糖尿病及甲狀腺相關(guān)疾病的診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性；（2）符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期糖尿病；（2）存在糖尿病急性并發(fā)癥；（3）既往有甲狀腺疾病；（4）嚴(yán)重肝腎功能受損。

1.2 相關(guān)定義 HTGW定義：根據(jù)2005年國際糖尿病聯(lián)盟關(guān)于代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)[7]，將HTGW定義為三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L且腰圍≥80 cm（女）。

1.3 一般資料 選取2017年5月—2019年5月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的女性2型糖尿病患者 308例，以腰圍 ＜80 cm 及 TG＜1.7 mmol/L為參考范圍，將患者分為A組（腰圍及TG均在參考范圍，n=55）、B組（腰圍在參考范圍、TG不在參考范圍，n=47）、C組（腰圍不在參考范圍、TG在參考范圍，n=87）、D組（腰圍及TG均不在參考范圍，n=119）；同時(shí)為進(jìn)一步驗(yàn)證肥胖指標(biāo)與甲狀腺激素的相關(guān)性，根據(jù)內(nèi)臟脂肪面積，將患者分為Ⅰ組（內(nèi)臟脂肪面積＜100 cm2，n=236）、Ⅱ組（內(nèi)臟脂肪面積≥ 100 cm2，n=72）。

1.4 研究方法 （1）基本信息：年齡、吸煙史（吸煙定義為吸煙＞1支/d，持續(xù)時(shí)間＞1年）、飲酒史（飲酒定義為近3個(gè)月內(nèi)飲酒量≥50 g/月）、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病程；（2）體格檢查指標(biāo)：體質(zhì)量、身高、頭圍、頸圍、腰圍、臀圍，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）；（3）生化檢查指標(biāo)：空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、內(nèi)臟脂肪面積及皮下脂肪面積。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法；HbA1c測定采用高效液相色譜法；血脂指標(biāo)測定采用全自動(dòng)生化檢測儀；內(nèi)臟脂肪面積及皮下脂肪面積測定采用生物電阻抗法。

1.5 觀察指標(biāo) 比較A、B、C、D組及Ⅰ、Ⅱ組患者基本信息、體格檢查指標(biāo)、生化檢查指標(biāo)；分析女性2型糖尿病患者甲狀腺激素與腰圍、TG、HTGW的相關(guān)性，并探究其合并HTGW的影響因素。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Nemenyi法；兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher's確切概率法。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。女性2型糖尿病患者發(fā)生HTGW的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B、C、D組患者基本信息、體格檢查指標(biāo)、生化檢查指標(biāo)比較 四組患者年齡、高血壓病史情況、高脂血癥病史情況、體質(zhì)量、頭圍、頸圍、腰圍、臀圍、BMI、TG、TC、LDL、HDL、FT4、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C、D組患者年齡、臀圍、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積均大于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者體質(zhì)量、頭圍均大于A組，D組患者體質(zhì)量、頭圍均大于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者頸圍、腰圍均大于A、B組，D組患者頸圍、腰圍均大于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者BMI大于A、B組，D組患者BMI大于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者HbA1c低于B組，F(xiàn)T3高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B、C、D組患者TG、TC、LDL均高于A組，C、D組患者TG、TC、LDL均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D組患者FT4低于A、B、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B、D組患者HDL低于A組，C組患者HDL高于B組，D組患者HDL低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。四組患者吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、FBG、2 hPG、HbA1c、TSH、FT3比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 Ⅰ、Ⅱ組患者基本信息、體格檢查指標(biāo)、生化檢查指標(biāo)比較 Ⅰ、Ⅱ組患者年齡、高血壓病史情況、糖尿病病程、體質(zhì)量、頭圍、頸圍、腰圍、臀圍、BMI、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅰ、Ⅱ組患者吸煙史、飲酒史、高脂血癥病史、FBG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL、HDL、TSH、FT4、FT3比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 女性2型糖尿病患者甲狀腺激素與腰圍、TG、HTGW的相關(guān)性分析 女性2型糖尿病患者腰圍83.0（13.0）cm，TG 1.80（1.32）mmol/L，TSH 2.09（2.07）mmol/L，F(xiàn)T41.23（0.27）mmol/L，F(xiàn)T32.37（0.48）mmol/L；HTGW患者119例，非HTGW患者189例。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，女性2型糖尿病患者TSH與腰圍、HTGW呈正相關(guān)（P＜0.05），與TG無相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）；FT4與HTGW呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與腰圍、TG無相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）；FT3與腰圍呈正相關(guān)（P＜0.05），與TG、HTGW無相關(guān)關(guān)系（P＞0.05，見表3）。

表1 A、B、C、D組患者基本信息、體格檢查指標(biāo)、生化檢查指標(biāo)比較Table 1 Demographic information，physical examination and biochemical indices in groups A，B，C and D of women with T2DM divided by waistline and triacylglycerol

2.4 女性2型糖尿病患者發(fā)生HTGW的影響因素分析以女性2型糖尿病患者是否合并HTGW為因變量，以年齡、高血壓病史情況、高脂血癥病史情況、體質(zhì)量、頭圍、頸圍、腰圍、臀圍、BMI、TG、TC、LDL、HDL、FT4、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積為自變量（賦值見表4），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腰圍、TG、LDL、FT4是女性2型糖尿病患者發(fā)生HTGW的影響因素（P＜0.05，見表5）。

3 討論

糖尿病是一種常見的慢性病，既往研究表明，腰圍與血糖和血脂密切相關(guān)，隨著BMI和腰圍升高，糖尿病和血脂異常患病風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢[8]。而腹型肥胖作為2型糖尿病的強(qiáng)烈獨(dú)立危險(xiǎn)因子[9]，對腹型肥胖患者的監(jiān)測變得尤為重要，但是臨床工作中對于內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪的測定耗時(shí)長、耗資大，因此需要尋求一種簡便、易行、廉價(jià)的檢測方法。

表2 Ⅰ、Ⅱ組患者基本信息、體格檢查指標(biāo)、生化檢查指標(biāo)比較Table 2 Demographic information，physical and biochemical indices in groups Ⅰ and Ⅱ of women with T2DM divided by visceral fat area

表3 女性2型糖尿病患者甲狀腺激素與腰圍、TG、HTGW的Spearman秩相關(guān)分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of thyroid hormone with waist circumference，TG and HTGW in women with T2DM

表4 女性2型糖尿病患者發(fā)生HTGW影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 4 Assignment for the influencing factors of HTGW in women with T2DM analyzed with multivariate Logistic regression

表5 女性2型糖尿病患者發(fā)生HTGW影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of HTGW in women with T2DM

2000年LEMIEUX等[1]首次提出HTGW，即將腰圍與TG這兩項(xiàng)指標(biāo)相結(jié)合，二者同時(shí)升高是機(jī)體處理剩余能量和儲存皮下脂肪功能受損的體現(xiàn)，這種功能稱為“保護(hù)性代謝沉積”（即將餐后過剩的TG迅速清除和儲存于皮下脂肪組織）[10]，該指標(biāo)主要用于對心血管疾病的預(yù)測。而近年來，隨著對HTGW的進(jìn)一步認(rèn)識，其逐漸應(yīng)用到糖尿病等相關(guān)領(lǐng)域。現(xiàn)有研究表明，HTGW與糖尿病密切相關(guān)主要是與內(nèi)臟肥胖有關(guān)[11]，一是內(nèi)臟肥胖可釋放游離脂肪酸進(jìn)入循環(huán)，可以抑制肌肉和其他器官對葡萄糖的攝取，早期可刺激機(jī)體產(chǎn)生較多胰島素來維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，長期可導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能紊亂，最終導(dǎo)致血糖升高[12-13]；二是內(nèi)臟脂肪組織具有活躍的內(nèi)分泌功能，可通過釋放游離脂肪酸及腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等多種炎性因子介導(dǎo)胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損及糖尿病的發(fā)生[14]。

2型糖尿病和甲狀腺疾病是內(nèi)分泌科較為常見的疾病，其具有共同的致病基礎(chǔ)，同時(shí)甲狀腺亦受到高血糖的毒性作用，所以聯(lián)系緊密[15]。近年來研究顯示，糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率為非糖尿病者的2～3倍，以亞臨床甲狀腺功能減低最為常見[16-17]。而甲狀腺激素本身作為胰島素的拮抗劑，即使生理狀態(tài)下也會影響糖代謝[18]。同時(shí)甲狀腺激素還能夠促進(jìn)脂肪分解，增加血循環(huán)中游離脂肪酸水平，加速胰島素降解[19]。于是將糖尿病和甲狀腺激素一起分析，HTGW是內(nèi)臟性肥胖癥的替代指標(biāo)，其與甲狀腺激素間有怎樣的關(guān)系？現(xiàn)國內(nèi)外尚無相關(guān)研究報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，在女性2型糖尿病患者中FT4與HTGW呈負(fù)相關(guān)，TSH與HTGW呈正相關(guān)；且FT4是女性2型糖尿病患者發(fā)生HTGW的影響因素；該結(jié)果的產(chǎn)生可能是因?yàn)镠TGW人群內(nèi)臟脂肪增加[20]，導(dǎo)致胰島素抵抗，造成新陳代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)伴隨低度炎癥的產(chǎn)生，從而引起甲狀腺激素分泌異常。近期，一項(xiàng)巴西的橫斷面研究結(jié)果也表明，TSH與腰圍及肥胖呈正相關(guān)[21]，同時(shí)該研究還指出，這種差異性在女性中較為明顯；本研究結(jié)果與其相同。ALEVIZAKI等[22]應(yīng)用超聲波法測定了303例研究對象的腹部皮下脂肪面積及內(nèi)臟脂肪面積，并分析二者與甲狀腺功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示在所有研究對象中血清TSH水平與腹部皮下脂肪面積存在正相關(guān)關(guān)系，但在校正了混雜因素后這種相關(guān)性消失；該研究未發(fā)現(xiàn)血清TSH與內(nèi)臟脂肪面積存在相關(guān)性。同時(shí)，國外有大樣本數(shù)據(jù)分析顯示，血清TSH與體質(zhì)量、BMI、腰圍呈顯著相關(guān)[23-24]，F(xiàn)T4與腰圍呈顯著負(fù)相關(guān)[25]。尤鳴達(dá)[26]發(fā)現(xiàn)肥胖人群FT4、TSH水平均升高，得出不能單純地用肥胖患者中發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退來解釋，而有可能是因?yàn)榇贵w的功能發(fā)生改變而導(dǎo)致TSH分泌增加，進(jìn)而直接作用于甲狀腺。本研究以內(nèi)臟脂肪面積為標(biāo)準(zhǔn)將患者再次進(jìn)行分組，但未發(fā)現(xiàn)各組間甲狀腺激素存在差異，可能與樣本量過少及組間樣本差異大有關(guān)。

關(guān)于FT4與肥胖指標(biāo)的關(guān)系，KNUDSEN等[27]結(jié)果顯示BMI與血清FT4存在負(fù)相關(guān)；賴亞新等[28]研究結(jié)果也顯示，F(xiàn)T4與MRI測得的皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪面積無關(guān)。本研究結(jié)果與KNUDSEN等[27]結(jié)果不同，推測可能與樣本量和研究對象的地域、種族、遺傳背景及研究方法等有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，TG是女性2型糖尿病患者發(fā)生HTGW的影響因素。趙家軍等[29]認(rèn)為臨床甲狀腺功能減退與TG無關(guān)，而亞臨床甲狀腺功能減退與TG有關(guān)，機(jī)制為肝細(xì)胞表面存在TSH受體，TSH通過TSH受體/過氧化物酶體增殖物激活受體α/腺苷酸活化蛋白激酶/固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1c（TSHR/PPARα/AMPK/SREBP-1c）信號通路，以劑量依賴的方式顯著增加肝細(xì)胞內(nèi)TG含量[30]。段崇強(qiáng)[31]研究顯示當(dāng)甲狀腺功能減退時(shí)，內(nèi)源性和外源性脂肪清除均受到抑制，部分TG分解代謝率降為正常人的一半，脂蛋白酯酶活性下降可能是血漿TG升高的主要原因。與此同時(shí)，袁媛等[32]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺亢進(jìn)患者TSH與TG呈正相關(guān)，F(xiàn)T3、FT4與TG呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為高水平的甲狀腺激素通過促進(jìn)膽固醇向膽汁酸降解、增強(qiáng)腺苷環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）系統(tǒng)影響組織對兒茶酚和生長素脂肪的動(dòng)員與分解，造成血脂指標(biāo)水平降低。

綜上所述，女性2型糖尿病患者HTGW與甲狀腺激素密切相關(guān)，其機(jī)制可能與內(nèi)臟肥胖、低度炎癥的產(chǎn)生、代謝途徑異常有關(guān)，而HTGW的測定較內(nèi)臟脂肪面積及皮下脂肪面積更為廉價(jià)、省時(shí)，對評估糖尿病患者甲狀腺激素情況作用甚大，因此臨床在治療糖尿病患者時(shí)應(yīng)該密切監(jiān)測患者的肥胖指標(biāo)，同時(shí)注意血糖的控制及甲狀腺功能的改善。

本研究局限性：

（1）本研究為橫斷面研究，不能推斷出高三酰甘油腰圍表型（HTGW）與甲狀腺激素之間的因果聯(lián)系，因此有待進(jìn)一步研究。（2）本研究僅檢測了甲狀腺激素，未進(jìn)行甲狀腺抗體檢查和甲狀腺超聲檢查，因此入選的患者中可能混雜了甲狀腺疾病患者。

本文無利益沖突。