針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺治療急性腦梗死（風痰瘀阻型）患者的臨床療效及其對神經功能、炎性因子、凝血狀態(tài)的影響

張曉麗，趙瑾，張光彩，劉德浪，王家艷，顧勇

急性腦梗死是一種由腦部供血突然中斷引起的以突然昏撲、肢體偏癱為主要臨床表現(xiàn)的急性缺血缺氧性腦血管疾病，約占腦血管疾病的70%，具有致死率高等特點［1］。中老年人因多伴有糖尿病、高脂血癥等基礎疾病，導致其腦梗死發(fā)病率較高［2］。既往研究表明，急性腦梗死患者血管再通后可出現(xiàn)缺血再灌注損傷，其機制可能為白介素18（IL-18）、白介素6（IL-6）等促炎性因子水平升高引起血管內皮損傷、機體高凝狀態(tài)，進而加重神經功能損傷，嚴重者甚至引發(fā)多臟器功能衰竭而危及生命安全［3］。目前，減輕炎性反應、促進腦組織側支循環(huán)形成是治療急性腦梗死的重要思路，西醫(yī)治療以抗血小板聚集、調脂、軟化斑塊、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經為主，在促進血管再通、改善預后等方面發(fā)揮著重要作用，但西醫(yī)單獨治療效果常不很理想［4］。中醫(yī)學理論認為，急性腦梗死屬“中風”范疇，患者多為中老年人，風痰上擾清竅，加之血脈不通，瘀血內生，最終形成風痰瘀阻證［5］。銀杏二萜內酯葡胺是由銀杏葉提取而來，具有活血化瘀功效，其是目前治療急性腦梗死的有效藥物。針灸療法屬于中醫(yī)特色療法，具有扶正祛邪、化瘀通絡、熄風化痰等功效，且操作簡便。本研究旨在觀察針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺治療急性腦梗死（風痰瘀阻型）的臨床療效，并探討其對患者神經功能、炎性因子、凝血狀態(tài)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年11月在海南省中醫(yī)院就診的急性腦梗死（風痰瘀阻型）患者92例，均符合《急性缺血性卒中患者早期處理指南》中的急性腦梗死診斷標準［6］，并屬于中醫(yī)風痰瘀阻型［7］：肢體偏癱，突發(fā)昏撲，失語，頭部刺痛，胸悶，舌紅苔黃膩，脈弦澀。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組46例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病至入院時間、梗死部位、基礎疾病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經海南省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（編號：HNSZYY-2018-LL-05），患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）初發(fā)腦梗死者；（2）近1個月內未參加其他臨床研究者；（3）發(fā)病至入院時間≤24 h；（4）要求采取內科保守治療者。排除標準：（1）對本研究所用藥物過敏者；（2）不能耐受針灸療法、手術治療者；（3）合并精神障礙、腦出血者；（4）伴有重癥肌無力、腦部腫瘤等引起的下肢肌力障礙者；（5）伴有凝血功能障礙、嚴重臟器功能不全者。

1.3 治療方法 對照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括入院后給予心電監(jiān)護及抗血小板聚集、抗凝、營養(yǎng)神經、調脂、軟化斑塊等治療，監(jiān)測血壓、血糖，并指導患者于腦梗死恢復期盡早進行常規(guī)康復訓練。觀察組患者在對照組基礎上給予針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺治療。針灸療法：選擇四神聰穴、百會穴、水溝穴、太沖穴、內關穴、三陰交穴，并根據患者病情加減穴位，上肢運動功能障礙者加肩髎穴、合谷穴、外關穴，口角歪斜者加頰車穴、地倉穴，下肢運動功能障礙者加環(huán)跳穴、陽陵泉穴、委中穴、昆侖穴，均取患側穴位。囑患者仰臥于治療床，針刺前采用75%乙醇消毒，統(tǒng)一采用華佗牌一次性0.25 mm×40 mm毫針（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產）進行操作，針刺時參考《針灸學》選擇穴位及針刺深度、角度，均采用平補平瀉法，以得氣為度，得氣后留針30 min，1次/d，周六周日休息，1周為1個療程。銀杏二萜內酯葡胺注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產，國藥準字Z20120024）25 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組患者臨床療效，療效判定標準為治愈：治療后患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分降幅≥91%；顯效：治療后患者NIHSS評分降幅為46%～90%；有效：治療后患者NIHSS評分降幅為18%～45%；無效：治療后患者NIHSS評分降幅＜17%［7］。（2）比較兩組患者治療前后神經功能指標：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白及血管內皮生長因子（VEGF）水平；由兩位副主任醫(yī)師采用NIHSS評估患者神經功能缺損程度，NIHSS評分越高提示患者神經功能缺損程度越嚴重［8］。（3）比較兩組患者治療前后血清炎性因子水平：采用ELISA檢測血清IL-18、IL-6水平，試劑盒均由上海研卉生物科技有限公司提供。（4）比較兩組患者治療前后凝血狀態(tài)指標：采用ELISA檢測患者血清血小板分子標志物1（PAC-1）水平，采用STAGO公司生產的14626型全自動血凝儀檢測患者血清D-二聚體（D-D）水平。（5）比較兩組患者治療前后血清對氧磷脂酶1（PON-1）水平：采用以對硝基苯酚為底物的速率法檢測血清PON-1水平。（6）比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況，主要包括肝功能異常、皮疹、頭暈、胃腸道反應、心悸等，治療期間患者如發(fā)生嚴重不良反應應及時進行藥物干預并退出研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據處理。計量資料均符合正態(tài)分布并以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對照組相比，觀察組患者臨床療效更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.605，P=0.009，見表2）。

2.2 兩組患者治療前后神經功能指標比較 兩組患者治療前血清NSE、S100B蛋白、VEGF水平及NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，治療后觀察組患者血清NSE、S100B蛋白水平及NIHSS評分降低，血清VEGF水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平和凝血狀態(tài)指標比較 兩組患者治療前血清IL-18、IL-6、PAC-1、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，治療后觀察組患者血清IL-18、IL-6、PAC-1、D-D水平降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 兩組患者治療前后血清PON-1水平比較 對照組患者治療前血清PON-1水平為（97.35±8.43）U/L，治療后為（145.27±18.03）U/L；觀察組患者治療前血清PON-1水平為（97.16±8.18）U/L， 治療后為（183.41±24.87）U/L。兩組患者治療前血清PON-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.637，P=0.376）；與對照組相比，治療后觀察組患者血清PON-1水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=13.195，P＜0.001）。

2.5 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較 治療期間，觀察組患者不良反應發(fā)生率為19.5%（9/46），對照組患者為17.4%（8/46）；兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.072，P=0.788，見表5）。

表3 兩組患者治療前后神經功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of neurological function indicators between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后神經功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of neurological function indicators between the two groups before and after treatment

注：NSE=神經元特異性烯醇化酶，VEGF=血管內皮生長因子，NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

組別 例數(shù) NSE（μ g/L） S100B蛋白（ng/L） VEGF（ng/L） NIHSS評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 25.06±4.91 13.06±2.65 4.16±0.83 1.76±0.38 36±5 45±9 20.2±2.6 12.2±1.6觀察組 46 25.47±4.64 7.09±1.56 4.35±0.89 0.95±0.57 35±6 56±11 20.4±2.8 9.2±1.3 t值 0.617 11.815 0.493 9.186 0.519 11.462 0.394 9.195 P值 0.390 ＜0.001 0.513 ＜0.001 0.487 ＜0.001 0.613 ＜0.001

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平和凝血狀態(tài)指標比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory factor level and coagulation status between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平和凝血狀態(tài)指標比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory factor level and coagulation status between the two groups before and after treatment

注：IL-18=白介素18，IL-6=白介素6，PAC-1=血小板分子標志物1，D-D=D-二聚體

組別 例數(shù) IL-18（ng/L） IL-6（ng/L） PAC-1（%） D-D（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 37.25±5.39 24.03±4.61 64.17±8.62 23.09±4.81 44.61±6.07 26.62±4.53 6.74±0.83 4.03±1.05觀察組 46 37.81±5.82 16.09±3.61 64.08±8.27 12.65±2.93 44.37±6.46 12.19±2.95 6.59±0.67 2.60±0.47 t值 0.614 10.281 0.560 9.384 0.607 10.614 0.495 9.816 P 值 0.386 ＜0.001 0.447 ＜0.001 0.398 ＜0.001 0.517 ＜0.001

3 討論

急性腦梗死是臨床常見的腦血管供血障礙性疾病，快速恢復缺血灶血供、促進側支血管再生是其治療關鍵，但溶栓治療對時間窗要求較高、出血風險較大，因此內科保守治療仍是目前臨床治療急性腦梗死的主要措施。病理生理學研究表明，急性腦梗死發(fā)生后腦血管血供障礙引起腦組織缺血缺氧，血管再通后氧氣大量涌入，氧負離子爆發(fā)，氧自由基水平短時間內快速升高，進而直接損傷腦組織，引起缺血再灌注損傷［9］；此外，急性腦梗死患者多合并糖尿病、高脂血癥等基礎疾病，機體長期存在炎性反應并處于高凝狀態(tài)。

表5 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions of two groups during treatment

中醫(yī)學理論認為，腦梗死多由情志不調、飲食不節(jié)引起，嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，痰濕內生，痰濕可郁久化熱；痰濁內阻日久不去，受情緒、飲食等因素影響而引起風痰上擾清竅而發(fā)病。痰濁日久可影響氣血運行，加之急性期血脈痹阻，瘀血內生，最終形成風痰瘀阻證。《本草新編》指出“中風未有不成痰瘀者也”，強調痰瘀在致病中的地位。銀杏二萜內酯葡胺是由中藥銀杏葉提取而來，具有活血化瘀等功效。多項研究表明，銀杏二萜內酯葡胺具有改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經等作用［10-11］。張雯等［12］進行的動物實驗結果表明，靜脈注射銀杏二萜內酯葡胺有助于縮小急性腦梗死大鼠腦梗死面積。針灸療法具有扶正祛邪、化瘀通絡、熄風化痰等功效，本研究中針灸療法選取的百會穴位于頭頂正中，屬督脈，具有開竅醒神功效，可平衡腦內氣血，改善腦部血供；水溝穴位于督脈，四神聰穴為奇穴，針刺上述兩穴均具有開竅醒神功效；三陰交穴可調和陰經氣血，促進肺脾腎功能恢復，且具有化瘀通絡功效；太沖穴、內關穴均具有熄風止痙、疏肝平肝功效，合用共奏熄風化痰、化瘀通絡等功效。研究表明，針刺百會穴、水溝穴等可促進腦部血供恢復及神經功能修復［13］，針刺三陰交穴可改善微循環(huán)、減輕高凝狀態(tài)［14］。

本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組患者臨床療效更優(yōu)，提示針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺治療急性腦梗死患者效果確切。NSE是一種主要分布于神經元的酸性蛋白酶，當腦組織缺血缺氧后神經元細胞膜結構受損，導致NSE經血-腦脊液屏障大量釋放入血［15］。S100B蛋白是臨床常見的具有多種生物學活性的神經因子，主要分布于神經膠質細胞和施旺細胞，腦組織損傷后其可經血-腦脊液屏障進入外周血，與NSE均是評估神經功能損傷的重要指標。劉信東等［16］研究結果顯示，急性腦梗死患者血清NSE、S100B蛋白水平升高，待神經功能恢復后患者血清NSE、S100B蛋白水平降低。心血管再生能力可直接決定急性腦梗死患者神經功能修復狀況，VEGF是公認的促血管新生刺激因子，腦組織損傷后VEGF受體激活，VEGF水平升高并促進新生血管形成，進而改善腦組織缺血灶血供［17］。師帥等［18］進行的動物實驗發(fā)現(xiàn)，VEGF水平與急性腦梗死大鼠預后相關，靜脈注射VEGF可促使大鼠腦組織缺血灶血管再生，病死率明顯降低。本研究結果顯示，與對照組相比，治療后觀察組患者血清NSE、S100B蛋白水平及NIHSS評分降低，血清VEGF水平升高，提示針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺能有效改善急性腦梗死患者神經功能。

目前，控制炎癥風暴仍是治療急性腦梗死的重要思路，而IL-18參與炎性反應形成，是一種常見的促炎性細胞因子，其在結構上與白介素1（IL-1）同源。多項研究表明，缺血缺氧性腦損傷患者血液中IL-18表達上調，并參與缺血再灌注損傷［19］。IL-6由Th2細胞分泌，其t1/2較長，在機體內較穩(wěn)定，但炎性反應時其水平明顯升高，并可損傷血管內皮功能，促使血小板功能活化，進而導致機體高凝狀態(tài)［20］。本研究結果顯示，與對照組相比，治療后觀察組患者血清IL-18、IL-6水平降低，提示針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺能有效減輕急性腦梗死患者炎性反應。

急性腦梗死發(fā)病還與機體的高凝狀態(tài)相關。血小板功能活化是高凝狀態(tài)的關鍵機制，血小板聚集率可反映血小板聚集功能及血液黏稠度，PAC-1富含多種黏附蛋白結合位點，是活化血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的抗原決定簇，其可結合黏附蛋白、加速血小板聚集，進而促進機體高凝，甚至影響溶栓效果［21］。D-D是機體交聯(lián)纖維蛋白的降解產物，高凝狀態(tài)時其水平明顯升高［22］。本研究結果顯示，與對照組相比，治療后觀察組患者血清PAC-1、D-D水平降低，提示針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺能有效減輕急性腦梗死患者高凝狀態(tài)。PON-1是一類與高密度脂蛋白（HDL）作用相關的芳香酯酶，而芳香酯酶具有較強的抗動脈粥樣硬化作用［23］，因此PON-1具有抑制動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展等作用；此外，其還與血小板聚集、平滑肌細胞增殖、動脈內皮細胞損傷、氧化應激失衡等相關［24］。侯英娟等［25］研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血液中PON-1水平降低，且其降幅與病情嚴重程度呈負相關，因此認為PON-1水平降低是急性心腦血管疾病的重要危險因素［26］。本研究結果顯示，與對照組相比，治療后觀察組患者血清PON-1水平升高，提示觀察組患者預后應優(yōu)于對照組。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺未增加急性腦梗死（風痰瘀阻型）患者治療期間不良反應，安全性較高。

綜上所述，針灸療法聯(lián)合銀杏二萜內酯葡胺能有效提高急性腦梗死（風痰瘀阻型）患者臨床療效，改善患者神經功能，減輕炎性反應及高凝狀態(tài)，且未增加不良反應的發(fā)生，安全性較高。

作者貢獻：張曉麗進行文章的構思與設計，結果分析與解釋，負責撰寫論文及論文的修訂；張曉麗、顧勇進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責并監(jiān)督管理；張曉麗、趙瑾、張光彩、劉德浪、王家艷進行數(shù)據收集、整理、分析。

本文無利益沖突。