冠心病患者冠狀動脈支架植入術(shù)后糖代謝異常對非靶病變進(jìn)展的影響

劉圣均， 權(quán)薇薇， 張瑞巖

流行病學(xué)調(diào)查提示心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因［1］。近年來糖尿病發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢［2］。糖尿病可引起嚴(yán)重內(nèi)皮功能障礙，血糖升高可導(dǎo)致氧化應(yīng)激［3］、血小板高黏滯［4］及炎性反應(yīng)［5］，這些過程均可導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展和血管損傷。盡管藥物洗脫支架應(yīng)用減少了支架晚期血栓和再狹窄發(fā)生，但仍有較多糖尿病患者首次植入支架后再次接受血運(yùn)重建治療［6］。既往文獻(xiàn)報道超敏C-反應(yīng)蛋白（CRP）升高和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與糖尿病患者冠狀動脈非靶病變進(jìn)展有關(guān)［7］。然而有關(guān)餐后2 h血糖對冠狀動脈非靶病變進(jìn)展影響的研究報道較少。本研究分析中國冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展多變量回顧分析研究（RIPPER）中接受連續(xù)2次冠狀動脈造影（CAG）檢查患者臨床數(shù)據(jù)，探討糖代謝異常對冠狀動脈非靶病變進(jìn)展和血運(yùn)重建的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇RIPPER研究中2010年1月至2016年7月各中心行CAG并在12～24個月再行CAG復(fù)查病變進(jìn)展的2 059例冠心病患者。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲且臨床資料完整，2次均通過定量冠狀動脈造影（QCA）分析明確是否存在病變進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：①第2次CAG前接受冠狀動脈旁路移植術(shù)；②CAG圖像質(zhì)量不佳，不符合QCA分析要求；③動脈炎等其他非動脈粥樣硬化因素引起冠狀動脈狹窄；④妊娠；⑤存在嚴(yán)重心臟瓣膜病；⑥存在嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)阻滯和惡性心律失常。共納入1 108例，收集人口學(xué)信息、疾病史、用藥史及2次CAG時非靶病變特征、生化檢測結(jié)果。

1.2 QCA 分析

本研究分析的非靶病變均為第1次CAG后未予經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），由主治醫(yī)師決定是否行抗凝治療。通過對比前后2次QCA分析結(jié)果評估冠狀動脈非靶病變進(jìn)展情況，其CAG影像來自于同一體位，所選體位角度相差在10°以內(nèi)。由2名不參與CAG技師，采用MEDCON TCS QCA軟件，對所有CAG結(jié)果進(jìn)行獨立QCA分析。測量植入支架患者參考血管直徑（RVD）、最小管腔直徑（MLD）、支架長度、狹窄程度。

1.3 冠狀動脈非靶病變進(jìn)展定義

冠狀動脈支架植入術(shù)后非靶病變進(jìn)展定義：病變冠狀動脈先前有≥50%狹窄，其直徑減少≥10%；或先前有＜50%狹窄，其直徑減少≥30%。不滿足上述任意標(biāo)準(zhǔn)，則為非靶病變無進(jìn)展。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量正態(tài)性檢驗用Kolmogorov-Smirnov檢驗，服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不服從正態(tài)分布以四分位距（IQR）表示；兩組間連續(xù)變量比較符合正態(tài)分布用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布用Mann-Whitney U檢驗。分類變量以百分比描述，兩組間分類變量比較用卡方檢驗。將基線臨床資料和實驗室檢驗結(jié)果中與糖代謝相關(guān)單因素分析P＜0.10 變量，納入二元 logistics回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

1 108例患者中有非靶病變進(jìn)展264例（進(jìn)展組），其中男 212 例（80.3%），平均年齡（63.20±11.42）歲；無進(jìn)展844例（無進(jìn)展組），其中男627例（74.3%），平均年齡（63.78±10.60）歲。 兩組患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）、伴高血壓、伴糖尿病、伴高脂血癥、慢性腎病史、急性冠狀動脈綜合征（ACS）病史、外周血管病史、腦卒中史、吸煙史、基線期和隨訪期收縮壓和舒張壓、降糖藥應(yīng)用、降脂藥應(yīng)用、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻斷劑（ARB）及β受體阻滯劑應(yīng)用比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。進(jìn)展組患者隨訪期CRP、基線期餐后2 h血糖均高于無進(jìn)展組［1.18（0.50～2.39）對0.80（0.46～1.86），8.33（6.86～13.46）對 7.90（6.39～10.61）］，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026，P=0.016）。兩組間其余實驗室檢查指標(biāo)差異，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

冠狀動脈非靶病變特征分析顯示，兩組1 108例患者共有1 621處非靶病變，單例患者非靶病變數(shù)差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），非靶病變分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.407）；QCA分析結(jié)果顯示，除基線期MLD外，其他指標(biāo)均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

將單因素分析中P＜0.10變量與糖代謝相關(guān)變量（性別、基線期餐后2 h血糖、基線期高密度脂蛋白膽固醇、隨訪期CRP、非靶病變數(shù)）納入二元logistics回歸模型，結(jié)果顯示基線期餐后2 h血糖、非靶病變數(shù)為冠心病患者非靶病變進(jìn)展的獨立危險因素，提示基線期餐后2 h血糖每升高1 mmol/L，非靶病變斑塊進(jìn)展風(fēng)險提高8.2%，非靶病變數(shù)每增加1枚，非靶病變斑塊進(jìn)展風(fēng)險提高74.1%，見表4。

表3 兩組病變特征、QCA分析結(jié)果及臨床結(jié)局對比

表4 以非靶病變進(jìn)展為臨床事件的單因素和多因素分析

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展與多種因素相關(guān)，如性別、脂代謝、腎功能、糖代謝，或斑塊本身性質(zhì)如斑塊種類、斑塊大小，或介入手術(shù)對內(nèi)皮的損壞程度［8-11］。本研究基于對RIPPER研究中臨床數(shù)據(jù)的多因素回顧分析，著重討論糖代謝相關(guān)因素對冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的影響。糖尿病是心血管疾病獨立危險因素，糖尿病伴冠心病患者逐年增多［12］。一項中國人群隊列研究顯示，糖尿病伴冠心病患者首次PCI后2年內(nèi)再次接受血運(yùn)重建比例較冠心病不伴糖尿病患者明顯增高［13］。植入藥物洗脫支架糖尿病伴冠心病患者中再次接受血運(yùn)重建的原因，＞50%為斑塊進(jìn)展，斑塊進(jìn)展程度對其臨床結(jié)局有很大影響［14］。

本研究在校正脂代謝、腎功能、慢性疾病史等指標(biāo)后，二元logistics回歸分析結(jié)果仍提示基線期餐后2 h血糖升高與非靶病變進(jìn)展相關(guān)。中國人群碳水化合物攝入比例較高［15］，由于碳水化合物血糖生成指數(shù)（GI）高，餐后2 h血糖平均值較其他國家高。流行病學(xué)篩查表明，單純餐后血糖升高糖尿病患者比例達(dá)50%，糖尿病前期約70%患者為單純糖耐量異常。Lu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，尚未開始治療糖尿病患者餐后2 h血糖≥200 mg/dL發(fā)生心血管事件概率高于餐后 2 h血糖＜200 mg/dL患者 1.31倍。DECODE研究提示空腹血糖和餐后2 h血糖均在正常血糖范圍內(nèi)個體餐后2 h血糖升高，可導(dǎo)致胰島素抵抗和心血管事件相關(guān)死亡率增加［17］。可見，餐后2 h血糖對于冠心病患者心血管事件發(fā)生起到關(guān)鍵作用。此外，有研究提出穩(wěn)態(tài)模型評價胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IRI）、HbA1c等指標(biāo)均與冠狀動脈非靶病變進(jìn)展有關(guān)［18］。 An 等［19］研究發(fā)現(xiàn)接受血管造影復(fù)查的冠心病患者中 HOMA-IRI＞3.458（OR=4.969，95%CI=0.630～6.475）、 基線期 HbA1c升高（OR=1.721，95%CI=0.256～4.515）與冠狀動脈斑塊進(jìn)展有關(guān)，糖尿病、非糖尿病亞組分析中HOMA-IRI＞3.458 與斑塊進(jìn)展均顯著相關(guān)（P=0.034，P=0.040）；胰島素抵抗可作為斑塊進(jìn)展的獨立預(yù)測因素。Chen等［20］研究表明，校正其他危險因素后，未患糖尿病的心肌梗死患者HbA1c＞6.0%發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險高于HbA1c≤5.6%患者3.8倍。本研究在糖代謝方面僅提示基線期餐后2 h血糖與非靶病變進(jìn)展有關(guān)，其可能原因：①進(jìn)展組和無進(jìn)展組納入患者血壓控制大多較為理想，即達(dá)標(biāo) 140/90 mmHg 者在基線期共 837 例（75.5%），隨訪期共887例（80.1%）；②納入患者調(diào)脂藥物應(yīng)用率高，血脂控制較好，即進(jìn)展組、無進(jìn)展組調(diào)脂藥物應(yīng)用率均＞97%，隨訪期低密度脂蛋白膽固醇水平分別為（2.01±0.75） mmol/L、（2.00±0.22）mmol/L。 2019 年中華醫(yī)學(xué)會等發(fā)布的《血脂異常基層診療指南》中動脈粥樣硬化性心血管疾病患者被列為極高風(fēng)險人群，其低密度脂蛋白膽固醇目標(biāo)值為＜1.8 mmol/L［21］。據(jù)此，本研究中低密度脂蛋白膽固醇在基線期共280例（25.2%）達(dá)標(biāo)，隨訪期共509例（45.9%）達(dá)標(biāo)。血壓和血脂良好控制對斑塊進(jìn)展起到保護(hù)作用，因此本研究在糖代謝方面，除餐后2 h血糖外，未得到既往研究類似陽性結(jié)果。

本研究仍存在一定局限性：①CAG僅從狹窄程度上描述病變進(jìn)展，而斑塊體積、脂質(zhì)成分、斑塊穩(wěn)定性評價需借助冠狀動脈腔內(nèi)影像學(xué)手段進(jìn)一步分析。冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展與脂代謝、腎功能、糖代謝、斑塊本身性質(zhì)等均有一定關(guān)系，本研究僅校正疾病史、脂代謝、腎功能等生化指標(biāo)對非靶病變進(jìn)展的影響，未考慮病變特征對非靶病變進(jìn)展的影響。②研究對象為RIPPER研究中連續(xù)2次CAG患者，間隔時間約1.5年。部分患者因再發(fā)胸痛癥狀或胸痛癥狀加重再行CAG，此類患者更容出現(xiàn)非靶病變進(jìn)展，因此存在一定選擇偏倚。③患者未行糖耐量試驗，未記錄空腹和餐后2 h胰島素數(shù)據(jù)，無法作出相應(yīng)評估。

綜上，對RIPPER研究中糖代謝數(shù)據(jù)分析顯示，基線期餐后2 h血糖升高、非靶病變數(shù)是冠心病患者支架植入術(shù)后非靶病變進(jìn)展的獨立危險因素。