基于門(mén)靜脈壓力梯度等多因素的肝硬化門(mén)靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估初步探討

孫世蒙，牟玉珍，于海東，李玉彪，馬存凱，雷振武

食管胃底靜脈曲張是肝硬化門(mén)靜脈高壓最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其破裂出血是導(dǎo)致肝硬化門(mén)靜脈高壓患者死亡的主要原因［1］。門(mén)靜脈高壓在側(cè)支循環(huán)形成和曲張靜脈破裂出血中起決定性作用。食管胃底靜脈曲張出血前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)門(mén)靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）并選擇合適治療方法是提高門(mén)靜脈高壓癥患者生存期的關(guān)鍵。本研究嘗試通過(guò)分析PPG、食管靜脈曲張程度、胃冠狀靜脈直徑、門(mén)靜脈直徑及肝纖維化等指標(biāo)在肝硬化門(mén)靜脈高壓患者食管靜脈曲張破裂出血評(píng)估中的作用，優(yōu)化食管靜脈曲張出血預(yù)防和治療。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年3月青海大學(xué)附屬醫(yī)院收治的153例門(mén)靜脈高壓患者臨床資料。患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合BavenoⅥ共識(shí)中肝硬化門(mén)靜脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②擬行頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重肝功能障礙、凝血功能障礙、腎功能不全；②伴有肝性腦病；③門(mén)靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈血栓形成；④并發(fā)肝癌；⑤門(mén)靜脈海綿樣變性；⑥非肝硬化門(mén)靜脈高壓癥。根據(jù)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入患者106例。按照TIPS術(shù)前有無(wú)食管曲張靜脈破裂出血分組。出血組62例，其中男43例，女 19 例；年齡 39～73歲，平均（48.79±20.12）歲。未出血組44例，其中男27例，女17例；年齡31～65 歲，平均（46.77±17.35）歲。 所有患者均完善術(shù)前PPG檢測(cè)、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、胃鏡檢查、核醫(yī)學(xué)肝纖維化檢測(cè)、門(mén)靜脈造影等；門(mén)靜脈CTV和DSA測(cè)量患者門(mén)靜脈直徑、胃冠狀靜脈直徑及數(shù)量；胃鏡下檢測(cè)食管靜脈曲張程度及數(shù)量。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 PPG檢測(cè)方法

通過(guò)TIPS放置導(dǎo)管直接檢測(cè)門(mén)靜脈和肝靜脈自由壓。常規(guī)右頸部消毒、鋪巾，穿刺右頸內(nèi)靜脈成功后，置入RUPS-100型TIPS穿刺套裝（美國(guó)Cook公司），沿鞘送入導(dǎo)管至肝靜脈作造影，以腋中線(xiàn)平心臟水平為零點(diǎn)檢測(cè)肝靜脈壓力（手測(cè)法，重復(fù)3次，取均值）；DSA導(dǎo)引下穿刺門(mén)靜脈，導(dǎo)管置入至門(mén)靜脈主干，檢測(cè)門(mén)靜脈自由壓（方法同上）。隨后完成TIPS治療。

1.3 核醫(yī)學(xué)肝纖維化檢測(cè)

術(shù)前空腹6 h抽取外周靜脈血，Snibe-MAGLUMI 4 000型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)——透明質(zhì)酸鈉（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（ⅣC）。

1.4 食管靜脈曲張分級(jí)

根據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《肝硬化門(mén)靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［3］，將患者食管靜脈曲張分為3級(jí)：輕度（G1）——食管靜脈曲張呈直線(xiàn)形或略有迂曲，無(wú)食管靜脈曲張紅色征；中度（G2）——食管靜脈曲張呈直線(xiàn)形或略有迂曲，有紅色征，或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起，但無(wú)紅色征；重度（G3）——食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起，有紅色征，或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀。

1.5 術(shù)后隨訪(fǎng)

術(shù)后1～2周，1、3、6個(gè)月進(jìn)行常規(guī)體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查（血細(xì)胞分析、肝腎功能、凝血功能等）和影像學(xué)檢查（腹部CT/MR、門(mén)靜脈CTV、門(mén)靜脈彩色超聲）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，對(duì)比用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、多元性線(xiàn)性回歸分析，分類(lèi)資料回歸分析用受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，對(duì)比用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料對(duì)比用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

兩組患者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；伴腹水、肝功能 Child-Pugh 分級(jí)、胃冠狀靜脈直徑、食管靜脈曲張程度、門(mén)靜脈直徑、PPG指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表1。兩組患者核醫(yī)學(xué)肝纖維化指標(biāo)中HA、PⅢNP、ⅣC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），出血組均顯著高于未出血組；LN差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 x±s

門(mén)靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表3。PPG、Child-Pugh分級(jí)、胃冠狀靜脈直徑、門(mén)靜脈直徑、門(mén)靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評(píng)分的95%CI及靈敏度、特異度見(jiàn)表4、圖1。

表3 門(mén)靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評(píng)分

表4 ROC曲線(xiàn)下面積分析結(jié)果

圖1 多因素評(píng)分等預(yù)測(cè)食管靜脈曲張破裂出血ROC

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門(mén)靜脈高壓癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是影響患者生存和預(yù)后的關(guān)鍵因素。林志鵬等［4］研究顯示PPG和食管靜脈曲張程度是預(yù)測(cè)食管胃底靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素，PPG＞12 mmHg時(shí)曲張靜脈破裂出血風(fēng)險(xiǎn)增大。Abraldes等［5］研究顯示肝功能 Child-Pugh C級(jí)患者食管靜脈曲張程度明顯大于A級(jí)患者，表明肝功能狀態(tài)與食管靜脈曲張出血相關(guān)。但研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh A級(jí)患者伴有重度靜脈曲張和紅色征時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于C級(jí)患者，表明食管靜脈曲張嚴(yán)重程度是影響出血的關(guān)鍵因素之一［6］。 Hino 等［7］研究發(fā)現(xiàn)胃冠狀靜脈直徑＞6.5 mm時(shí)靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)大；腹水是肝硬化失代償期最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，治療有一定復(fù)雜性與難治性。Wadhawan等［8］研究顯示伴發(fā)腹水患者PPG顯著高于無(wú)腹水患者（P=0.02），表明腹水也是食管靜脈曲張破裂出血高危因素之一。因此，肝硬化門(mén)靜脈高壓患者靜脈破裂出血由多因素引起，如何綜合評(píng)估相關(guān)危險(xiǎn)因素，提高破裂出血預(yù)測(cè)，對(duì)改善患者預(yù)后、選擇合適治療方法具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示出血組、未出血組患者伴腹水、Child-Pugh分級(jí)、食管靜脈曲張程度、胃冠狀靜脈直徑、門(mén)靜脈直徑、PPG參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明這些因素是肝硬化門(mén)靜脈高壓靜脈曲張破裂出血的高危因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。肝纖維化指標(biāo)可在一定程度上反映肝硬化程度，HA主要由肝間質(zhì)細(xì)胞合成，由肝內(nèi)皮細(xì)胞吸收、分解，當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷或肝纖維化進(jìn)展，其吸收和分解能力減退。LN由肝內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞合成，肝硬化門(mén)靜脈高壓時(shí)LN增多，沉積于肝竇周間隙，影響肝臟微循環(huán)。PⅢNP在機(jī)體發(fā)生炎癥壞死時(shí)明顯增高，可反應(yīng)體內(nèi)膠原合成情況，對(duì)判斷肝纖維化和肝硬化程度有重要意義。ⅣC是肝血竇基底膜的主要成分，其含量增高嚴(yán)重影響肝臟微循環(huán)。本研究結(jié)果顯示出血組、未出血組患者HA、PⅢNP、ⅣC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明肝纖維化指標(biāo)可在一定程度上預(yù)測(cè)靜脈曲張破裂出血。

Wang 等［9］報(bào)道通過(guò)既往出血情況、病史、食管靜脈曲張程度評(píng)估食管靜脈出血風(fēng)險(xiǎn)的方法，但由于出血情況、病史指標(biāo)含有較多主觀(guān)信息，難以準(zhǔn)確判斷，可能造成不同患者差異。本研究通過(guò)觀(guān)察并總結(jié)既往文獻(xiàn)研究結(jié)果［10-13］，提出一種評(píng)估門(mén)靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血的多因素評(píng)分方法（表3），即以既往是否出血、PPG、食管靜脈曲張程度、胃冠狀靜脈直徑、門(mén)靜脈直徑、Child-Pugh分級(jí)為評(píng)分參數(shù)，以提高預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)水平。本研究結(jié)果顯示，門(mén)靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)、PPG＞17、胃冠狀靜脈直徑、門(mén)靜脈直徑的ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.906（0.844～0.968）、0.686（0.583～0.790）、0.803（0.720～0.885）、0.665（0.550～0.780）、0.763（0.657～0.869），提示門(mén)靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血多因素評(píng)分預(yù)測(cè)食管靜脈曲張破裂出血的靈敏度和特異度比PPG＞17、Child-Pugh分級(jí)、胃冠狀靜脈直徑、門(mén)靜脈直徑更高。多因素評(píng)分是一種比較客觀(guān)的評(píng)分方法，其參數(shù)均為多因素分析后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。這為肝硬化門(mén)靜脈高壓患者不同治療提供了參考，如β受體阻滯劑可通過(guò)降低每分鐘心輸出量和內(nèi)臟血流降低門(mén)靜脈壓，其療效可通過(guò)檢測(cè)PPG變化結(jié)合多因素評(píng)分中的肝功能情況進(jìn)行評(píng)估，肝功能較差患者往往不能耐受，而對(duì)于多因素評(píng)分較高患者，內(nèi)鏡下治療不能降低PPG，且再次出血風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究認(rèn)為，對(duì)多因素評(píng)分較低患者可給予內(nèi)鏡下治療，對(duì)多因素評(píng)分較高患者，早期可給予TIPS治療。

總之，綜合Child-Pugh分級(jí)、胃冠狀靜脈直徑、門(mén)靜脈直徑、食管靜脈曲張程度、既往出血及PPG的多因素評(píng)分評(píng)估肝硬化食管靜脈曲張破裂出血，較單一因素評(píng)估具有更好的靈敏度和特異度。對(duì)靜脈曲張高危患者中HA、PⅢNP、ⅣC明顯增高患者進(jìn)行早期干預(yù)，可能會(huì)降低破裂出血風(fēng)險(xiǎn)。但仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。