冠狀動脈性心臟病患者經皮冠狀動脈介入治療后腦源性神經營養因子和腎胺酶水平變化及意義

胡中耀， 趙文藝， 丁守坤

隨著近年我國人口老齡化進程加快，冠狀動脈性心臟病（冠心病）發病率逐年上升［1-2］。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是冠心病治療重要手段，可改善心肌供血、供氧狀況［3］，但仍有部分患者發生主要心血管不良事件（MACE）。因此，尋找能準確評估冠心病患者PCI術后預后的生物標志物意義重大。腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在神經發育及有關中樞神經系統疾病中發揮重要作用［4-5］。有研究表明，低水平BDNF與血管內炎癥及冠狀動脈疾病有關［6-7］。此外，BDNF水平還與認知功能障礙、抑郁癥及心絞痛患者預后有關［8-10］。腎胺酶（renalase）由腎臟分泌，可調節兒茶酚胺代謝［11］。有研究表明，慢性腎臟病患者血清腎胺酶水平與其生存預后相關［12］。但目前關于血清BDNF、腎胺酶水平與冠心病患者PCI術后預后的關系尚未闡明。本研究選擇接受PCI治療的冠心病患者作為研究對象，檢測其術前、術后血清BDNF、腎胺酶水平，以期為冠心病患者預后評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年5月至2016年5月在駐馬店市第一人民醫院接受PCI治療的128例冠心病患者作為研究對象（冠心病組）。患者入組標準：①冠狀動脈造影診斷為冠心病；②接受PCI治療；③臨床資料完整并簽署知情同意書。排除標準：①預后隨訪失聯；②有精神疾病史（精神分裂癥、雙向情感障礙及抑郁癥等）；③伴有惡性腫瘤；④伴發急、慢性感染性疾病；⑤伴有自身免疫性疾病及血液系統疾病等；⑥術前或術后腎功能異常；⑦術后并發對比劑相關急性腎損傷。通過PASS 15軟件計算樣本量，Log-Rank法比較預實驗高腎胺酶組與低腎胺酶組生存時間差異（高腎胺酶組、低腎胺酶組生存率分別為70%、40%，需要130例患者才能在α=0.05顯著水平下獲得90%把握度并檢測到此差異）。研究入組12個月，隨訪36個月，在21例發生MACE時進行最終分析。選取同期接受冠狀動脈造影檢查但未接受PCI治療的48例冠心病患者作為對照組。收集冠心病組、對照組患者年齡、性別、體質指數（BMI）、吸煙史、伴高血壓、伴糖尿病、伴高脂血癥、BDNF、腎胺酶、PCI術后是否服用他汀類藥物及預后等資料，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 血清BDNF、腎胺酶檢測

患者住院后次日晨起空腹時抽取肘部靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心 15 min，提取上層血清，-20℃冰箱中保存待驗。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者血清BDNF（試劑盒購自美國R&D Systems公司）、腎胺酶（試劑盒購自武漢優爾生生命科學裝備公司）水平，并于PCI術后7 d再次抽取空腹靜脈血進行復檢。

1.3 隨訪

自2015年5月21日始每月隨訪1次，采用復診、電話等方式隨訪患者PCI術后恢復情況及有無MACE（不穩定性心絞痛、再發心肌梗死、惡性心律失常、支架內血栓形成、靶血管再次血運重建、心力衰竭等）發生等預后情況。若發生MACE，判定為預后不良。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行數據處理及分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，預后良好與預后不良患者血清BDNF和腎胺酶水平比較用獨立樣本t檢驗，冠心病組或對照組患者PCI術前、術后BDNF和腎胺酶水平比較用配對樣本t檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）評價BDNF和腎胺酶預測患者預后效能，Kaplan-Meier生存曲線比較不同腎胺酶水平患者預后。采用Cox單因素及多因素分析影響患者PCI術后預后不良的相關因素。P＜0.05定義為差異有統計學意義。

2 結果

冠心病患者PCI術前、術后血清BDNF和術前血清腎胺酶水平與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），術后腎胺酶水平低于對照組（P＜0.05）；冠心病患者PCI術后血清腎胺酶水平低于術前（P＜0.05），見表2。128例冠心病患者中預后良好83.6%（107/128），預后不良 16.4%（21/128），其中心肌梗死7例（33.3%），支架內血栓形成5例（23.8%），全因死亡9例（42.9%）。預后良好組與預后不良組患者血清BDNF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；血清腎胺酶水平低于預后不良組（P＜0.05），見表3。血清腎胺酶預測冠心病患者預后的ROC曲線下面積（AUC）為0.937，高于BDNF預測冠心病患者預后的AUC，差異有顯著統計學意義（Z=5.627，P＜0.001），見圖 1、表 4。

不同腎胺酶水平冠心病患者預后分析顯示，腎胺酶＞38.96 ng/mL和≤38.96 ng/mL患者性別、BMI、吸煙史、伴糖尿病、伴高血壓、伴高脂血癥、冠心病家族史、伴慢性阻塞性肺疾病、伴外周動脈疾病、冠心病類型及病變支數差異均無統計學意義（P＞0.05），年齡差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。腎胺酶＞38.96 ng/mL冠心病患者平均MACE未發生時間為28.14個月（95%CI 25.11～31.17），低于腎胺酶≤38.96 ng/mL冠心病患者平均MACE未發生時間［35.31 個月（95%CI 34.54～36.09）］，差異有顯著統計學意義（χ2=65.561，P＜0.001），見圖 2。

表2 冠心病患者PCI術前、術后血清BDNF和腎胺酶水平變化

表3 不同預后冠心病患者血清BDNF和腎胺酶水平比較

圖1 血清BDNF和腎胺酶預測冠心病患者預后ROC曲線

表4 血清BDNF和腎胺酶診斷冠心病患者預后的效能

將可能影響冠心病患者PCI術后預后不良的因素納入Cox單因素分析，結果顯示年齡、腎胺酶水平、冠心病家族史、伴慢性阻塞性肺疾病、伴外周動脈疾病與術后預后不良有關；按納入標準α≤0.1進行Cox多因素分析，結果顯示年齡、腎胺酶水平、伴慢性阻塞性肺疾病與術后預后密切相關，見表6。

3 討論

近年來，國內外學者對心血管疾病患者預后的研究逐漸深入，越來越多生物標志物被證實與心血管病患者預后有關［13-16］。 Kaess 等［17］研究表明，血液BDNF水平與心血管疾病風險有關。還有研究表明，冠心病患者PCI術后尿液腎胺酶水平下降，可能與對比劑引起的急性腎損傷有關［18］。然而，關于冠心病患者PCI術后血清BDNF和腎胺酶水平變化與預后關系，尚未闡明。

表5 不同腎胺酶水平冠心病患者基線資料比較

圖2 不同腎胺酶水平冠心病患者預后情況

本研究旨在探究血清BDNF和腎胺酶水平與冠心病患者PCI術預后的關系，以期評估冠心病患者預后，避免MACE發生；通過比較128例冠心病患者PCI術前、術后血清BDNF和腎胺酶水平發現，術后BDNF水平低于術前，但差異無統計學意義，腎胺酶水平低于術前及對照組，差異均有統計學意義，提示血清腎胺酶水平可能與冠心病治療及預后有關，BDNF與冠心病治療及預后無關。隨訪結果顯示，16.4%（21/128）冠心病患者PCI術后預后不良，其中支架內血栓形成患者較多，考慮可能與患者生活、飲食習慣及服藥依從性等有關；通過比較PCI術后預后不良和預后良好患者血清BDNF和腎胺酶水平發現，兩組BDNF差異無統計學意義，而預后良好組腎胺酶水平低于預后不良組，差異有統計學意義，提示冠心病患者血清腎胺酶水平可能與預后關系密切，而血清BDNF水平與冠心病治療及預后無關。通過構建血清BDNF和腎胺酶診斷冠心病患者PCI術后預后ROC曲線顯示，血清腎胺酶診斷冠心病患者預后的AUC為0.937，預測效能較高，而血清BDNF預測預后的AUC為0.536，效能低，與預后無關。這與李瑞峰等［19］研究存在異議，該研究認為血清BDNF水平與冠心病患者預后關系密切。上述差異可能與樣本數、個體及地域差異等有關，仍需進一步研究證實。不同腎胺酶水平冠心病患者預后分析發現，腎胺酶＞38.96 ng/mL患者平均MACE未發生時間低于≤38.96 ng/mL患者，顯示冠心病患者PCI術后血清腎胺酶水平與預后密切相關；進一步Cox單因素和多因素分析顯示，年齡、腎胺酶水平、伴慢性阻塞性肺疾病與冠心病患者PCI術后預后密切相關。隨著冠心病患者年齡增長，身體各項機能均有所退化，動脈壁粥樣硬化程度加重，因此預后不良風險增加。這與陳侃等［20］研究結果一致。此外，冠心病患者PCI術后血清腎胺酶＞38.96 ng/mL時，預后不良風險亦增加。

表6 影響冠心病患者PCI術后預后不良相關因素分析

腎胺酶在腎臟和心臟中高表達，可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸作為輔助因子的超氧化物依賴機制，代謝兒茶酚胺和兒茶酚胺類物質［11］。目前有研究證實腎胺酶與血壓調節和腎臟多巴胺調節系統有關，其缺乏可誘發交感神經張力增加和耐藥性高血壓［21］。還有研究證實敲除腎胺酶基因小鼠有輕度心室肥大，對心肌缺血耐受性差，發生心肌梗死概率是正常大鼠的3倍，其原因與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸及其氧化酶降低有關［22］。本研究推測，腎胺酶可能通過調節煙酰胺腺嘌呤二核苷酸誘發MACE發生，但具體機制有待進一步研究證實。

綜上所述，冠心病患者PCI術后血清腎胺酶水平與預后密切相關。檢測腎胺酶水平對評估患者預后意義重大。本研究為單中心研究，研究結果說服力有限，下一步將進行多中心研究，以彌補不足。