顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤介入術(shù)后微缺血相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

樵凡原， 徐 睿， 張曉冬， 朱 繼

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后致殘率、致死率高［1］。隨著醫(yī)療水平的提高，顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤（unruptured intracranial aneurysms，UIA）檢出率和血管內(nèi)介入治療比例逐漸升高。然而，UIA介入術(shù)后常出現(xiàn)急性微缺血病變［2］。已有研究證實(shí)UIA介入術(shù)后MRI-彌散加權(quán)成像（DWI）檢測到的微缺血陽性病變（DWI陽性）與癥狀性缺血性并發(fā)癥有關(guān)［2-3］。雖然大多數(shù)顱內(nèi)微缺血患者無明顯癥狀，但微缺血是認(rèn)知衰退和癡呆的原因之一［4-5］。本研究旨在分析目前本中心UIA介入術(shù)后患者DWI陽性病變發(fā)生率，并探討微缺血可能的危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2019年2月行介入治療的110例UIA患者臨床資料，包括年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、動(dòng)脈瘤位置和大小、是否為寬頸動(dòng)脈瘤（瘤頸＜4 mm為窄頸，反之為寬頸）、支架輔助栓塞、術(shù)前1 d血小板抑制情況、手術(shù)時(shí)長。

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CTA、DSA診斷為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；②術(shù)后3 d內(nèi)完善頭部MRI檢查；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)全身感染性疾病、嚴(yán)重臟器功能障礙，存在其他手術(shù)禁忌證；②夾層動(dòng)脈瘤、假性動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤；③妊娠并發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；④伴有顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄；⑤術(shù)中急性血栓形成、動(dòng)脈瘤破裂。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有介入手術(shù)均由同一位神經(jīng)外科醫(yī)師在全身麻醉下經(jīng)股動(dòng)脈入路完成。患者術(shù)前1 d均完善全套血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）檢查，其中包含未服用雙抗時(shí)花生四烯酸（AA）%和二磷酸腺苷（ADP）%；術(shù)前2 h接受雙抗血小板治療（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg）。手術(shù)時(shí)全身肝素化（1 mg/kg）處理，1 h后減量為前次用量50%，直至減量為10 mg/h維持。若術(shù)中僅以單純彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤，術(shù)后予以魚精蛋白中和肝素；若術(shù)中應(yīng)用支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤，則術(shù)后不中和肝素。術(shù)后急查凝血象，若結(jié)果達(dá)到輸血指征，予以血漿改善凝血功能。若為支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤，需根據(jù)術(shù)前TEG血小板抑制情況，予以低分子肝素皮下注射抗凝治療。若出現(xiàn)阿司匹林和/或氯吡格雷抵抗（AA＜50%和/或ADP＜30%），予以低分子肝素4 000 U/12 h；若阿司匹林和氯吡格雷均敏感（AA≥50%和ADP≥30%），則予以低分子肝素2 000 U/12 h；3 d后改為雙抗治療（阿司匹林100 mg/d，6個(gè)月；氯吡格雷75 mg/d，6周）。若未予支架輔助栓塞，則術(shù)后不應(yīng)用低分子肝素和雙抗治療。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)ORG10172急性腦卒中治療試驗(yàn)（TOAST）研究組分類所示小動(dòng)脈閉塞影像學(xué)特征，將DWI檢測到的直徑≤15 mm高信號(hào)病變，定義為微缺血病變。術(shù)后3 d內(nèi)行頭部3-T MRI-DWI檢查，根據(jù)DWI有無急性微缺血病變分為DWI陽性組和DWI陰性組，觀察比較兩組患者微缺血發(fā)生率。所有MR圖像均由神經(jīng)放射科醫(yī)師和神經(jīng)外科醫(yī)師共同審查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，并作χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；多因素logistic回歸分析介入術(shù)后發(fā)生微缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α＝0.05。

2 結(jié)果

110例UIA患者中有56例（50.9%）出現(xiàn)微缺血病變（DWI陽性）（圖1），54例為 DWI陰性。 單因素分析結(jié)果顯示，高血壓史、瘤體直徑大、氯吡格雷抵抗和支架輔助栓塞患者術(shù)后微缺血發(fā)生率更高（P＜0.05）；DWI陽性組、DWI陰性組間患者間年齡、吸煙史、糖尿病史、高脂血癥、阿司匹林抵抗、瘤頸大小、動(dòng)脈瘤位置和手術(shù)時(shí)長差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓史（OR=2.909，P=0.015，95%CI=1.233～6.862）、瘤體直徑大（OR=2.590，P=0.033，95%CI=1.078～6.222）、氯吡格雷抵抗（OR=4.369，P=0.010，95%CI=1.419～13.456）和支架輔助栓塞（OR=3.474，P=0.045，95%CI=1.029～11.724）為微缺血獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

3 討論

UIA介入術(shù)后MRI-DWI顯示微缺血病變，被認(rèn)為由微栓子栓塞所導(dǎo)致，可能與微小血栓、碎片化粥樣硬化斑塊、氣泡，或在導(dǎo)管插入和/或?qū)Ρ葎┳⑸洌?.9%氯化鈉溶液沖洗時(shí)釋放或引入的親水性涂層材料有關(guān)［6-7］。選擇MRI-DWI檢查明確急性微缺血，是因?yàn)檫@種成像技術(shù)對(duì)急性缺血性腦卒中診斷具有很高的靈敏度和特異度。既往研究表明UIA介入術(shù)后顱內(nèi)微缺血對(duì)認(rèn)知功能有負(fù)面影響［8］，也有研究表明UIA介入術(shù)后老年男性微缺血患者有進(jìn)展成癥狀性腦缺血趨勢［3］。盡可能尋找出微缺血病變危險(xiǎn)因素，有利于降低UIA介入術(shù)后微缺血發(fā)生率。

圖1 1例UIA患者介入術(shù)后出現(xiàn)微缺血病變影像

表1 兩組患者基線資料比較

表2 微缺血危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果

本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)UIA介入術(shù)后微缺血發(fā)生率高，110例患者中有56例（50.9%）出現(xiàn)微缺血病變。之前一系列研究計(jì)算出UIA介入術(shù)后DWI陽性率均值為 49.7%（10%～70.9%）［3］，本組患者微缺血發(fā)生率與之相符。本研究多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)DWI陽性病變與高血壓史、動(dòng)脈瘤瘤體直徑大、氯吡格雷抵抗和支架輔助栓塞有關(guān)。既往多項(xiàng)研究所證實(shí)的UIA介入術(shù)后微缺血發(fā)生的危險(xiǎn)因素頗具爭議，僅有部分與本研究相符。

本研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素中，高血壓史是微缺血發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而吸煙史、糖尿病史、高脂血癥并非微缺血危險(xiǎn)因素。這可通過高血壓患者高風(fēng)險(xiǎn)血管狀態(tài)導(dǎo)致微栓子清除受損來解釋［3］。高血壓患者常伴有顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化、血管迂曲及腦小動(dòng)脈玻璃樣變性，其微栓子形成風(fēng)險(xiǎn)高而清除能力下降，更易導(dǎo)致微缺血發(fā)生。還需要進(jìn)一步研究并驗(yàn)證，術(shù)前控制血壓水平是否會(huì)降低微血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率。

既往研究證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤直徑≥7 mm、瘤頸≥4 mm 均與微缺血有關(guān)［2，9］。 從血流動(dòng)力學(xué)而言，直徑較大的動(dòng)脈瘤瘤體內(nèi)更易形成湍流，可增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)填塞彈簧圈時(shí)，其內(nèi)血栓脫落，微小栓子經(jīng)動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致微小梗死，且較大直徑瘤體體積大，彈簧圈填塞體積也隨之增加，很難達(dá)到致密栓塞，如此填塞瘤體后會(huì)明顯改變血流動(dòng)力學(xué)，更易形成血栓。此外，較大直徑動(dòng)脈瘤常為寬頸動(dòng)脈瘤，會(huì)明顯增加支架輔助栓塞概率［10］。本研究未證實(shí)寬頸動(dòng)脈瘤與微缺血有關(guān)，可能源于以瘤頸≥4 mm定義寬頸動(dòng)脈瘤，并分析寬頸動(dòng)脈瘤與窄頸動(dòng)脈瘤對(duì)微缺血的影響，未分析瘤頸/瘤體≥1∶2寬頸動(dòng)脈瘤與微缺血相關(guān)性。本研究表明支架應(yīng)用與單純彈簧圈栓塞相比會(huì)增加微缺血發(fā)生率。Hahnemann等［11］研究報(bào)道支架輔助栓塞是UIA介入術(shù)后微缺血獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究報(bào)道經(jīng)顱多普勒監(jiān)測顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)后微栓子信號(hào)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)支架輔助栓塞患者微栓子陽性率顯著高于單純彈簧圈栓塞患者，提示支架輔助栓塞是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后微栓子產(chǎn)生的主要危險(xiǎn)因素［12］。支架在血管腔內(nèi)相當(dāng)于為血小板提供附著點(diǎn)，支架金屬絲也很容易損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮下膠原纖維暴露，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，有利于微小栓子形成，導(dǎo)致微缺血發(fā)生。也有研究發(fā)現(xiàn)支架類型會(huì)影響微缺血發(fā)生率，這可能是不同類型支架與血管腔貼壁程度和金屬覆蓋率引起的［3，11，13］。

本研究表明術(shù)前1 d患者ADP抑制率＜30%，即氯吡格雷抵抗更易發(fā)生微缺血。有研究證實(shí)ADP抑制率與UIA介入術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥有關(guān)，增加ADP抑制可能降低血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［14］。充分抑制血小板可減少血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生，尤其是在支架植入術(shù)后，但充分抑制血小板反應(yīng)性可增加出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是顱內(nèi)出血。因此，血小板抑制也必須平衡血栓栓塞和出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。本研究也發(fā)現(xiàn)ADP抑制率與UIA介入術(shù)后微出血相關(guān)。需要通過更多監(jiān)測血小板抑制率研究確定這種治療的安全范圍，有助于降低血栓栓塞和出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究顯示手術(shù)時(shí)間長是UIA介入術(shù)后微缺血發(fā)生的危險(xiǎn)因素［11］，而本研究表明手術(shù)時(shí)長與術(shù)后微缺血無相關(guān)性。這可能是術(shù)前抗血小板方案、術(shù)中抗凝方案、介入材料及術(shù)后抗栓方案不同的緣故。

本研究缺陷在于：①基于回顧性研究特點(diǎn)，圍手術(shù)期抗凝方案和抗血小板治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案；②缺乏對(duì)術(shù)前DWI序列的采集，因此不能完全排除某些DWI損傷可能由其他原因引起，包括術(shù)前診斷性血管造影；③不同類型支架對(duì)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率有很大影響。

綜上所述，UIA介入術(shù)后微缺血發(fā)生率高，有高血壓史、瘤體直徑大、氯吡格雷抵抗和支架輔助栓塞患者發(fā)生率更高。應(yīng)重視具有危險(xiǎn)因素患者，予以針對(duì)性治療，可能會(huì)降低微缺血發(fā)生率，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。