貝伐珠單抗對肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫患者生活質量及血清VEGF水平的影響

王 瑤，杜樂輝，劉 芳，楊 微，馬 娜，曲寶林

（中國人民解放軍總醫院第一醫學中心放射治療科，北京，100853）

肺癌是臨床極其常見的惡性腫瘤，嚴重威脅人類的生命健康。肺癌據其生物學特征可分為非小細胞肺癌及小細胞肺癌。非小細胞肺癌是肺癌患者的主要死因，其可分為腺癌、鱗癌、大細胞肺癌和其他類型肺癌，其中肺腺癌的發生可達非小細胞肺癌患者總數的一半以上，被認為在非小細胞肺癌范圍內極具威脅性。

中醫古籍并無關于肺癌病名的直接記載，根據臨床表現多將其歸屬于“肺壅”“肺積”“息賁”“咯血”“胸痛”等范疇。《素問·咳論》曰：“咳嗽之狀，咳而喘，吸有音，甚則唾血。”《難經·五十六難》言：“肺之積，名曰息賁……咳喘，發肺壅。”《素問·玉機真藏論》言：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便。”指出了與肺癌終末期表現相類似的狀態。歷代醫家普遍認為肺癌的發生發展是內外因素共同作用的結果，外因如六淫邪毒，內因又有七情、飲食、勞倦之分，總體可以概括為正氣虧虛，外感邪毒，阻塞氣機，致血行瘀滯，津聚成痰，最終痰瘀膠結于胸中，日久形成結塊。

腦轉移是肺腺癌患者群體中較為常見的一種死亡誘因，其發生率大約是30%～50%，通常自然病程短于3個月[1]。除癌細胞自身的持續性增殖以及侵襲生長之外，絕大多數的腦轉移會引發瘤周水腫，進一步加劇顱內壓升高癥狀，病情嚴重時會于短時間內引發腦疝，甚至導致心跳或（和）呼吸的驟停，最終促進患者死亡[2]。由此可見，及時有效地處理是治療肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫患者的關鍵。激素以及脫水治療屬于瘤周水腫的常用手段，但難以從根本上發揮緩解作用，加之受血腦屏障的影響，部分化療藥物的使用難以得到和顱外病灶相似的效果[3]。其中貝伐珠單抗是VEGF的重組人源性單克隆IgG1型抗體，可抑制并減弱VEGF和表面受體發生結合，從而抑制瘤灶區域的血管內皮細胞自身的有絲分裂，并有效干擾瘤灶區域血管的形成，最終破壞部分機體內的現存血管，致使癌組織發生缺血和缺氧，從而達到抗腫瘤效果[4-5]。鑒于此，本文通過分析貝伐珠單抗對肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫患者生活質量及血清VEGF水平的影響，旨在明確貝伐珠單抗應用肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫患者治療中的效果，以及探索其相關作用機制，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 將從2016年1月—2019年12月本院收治的60例肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫患者納入研究。以隨機數表法將其等分成研究組及傳統組。研究組男女人數分別為17例，13例，年齡44～77歲，平均年齡（60.38±4.28）歲；文化程度：初中或初中以下12例，高中或高中以上18例；腫瘤體積（32.44±11.37）cm3，水腫體積（287.42±103.44）cm3；病灶數 1～4枚，平均病灶數（2.11±0.34）枚。傳統組男女人數分別為18例，12例，年齡42～78歲，平均年齡（60.45±4.31）歲；文化程度：初中或初中以下14例，高中或高中以上16例；腫瘤體積（32.56±11.43）cm3，水腫體積（284.39±107.19）cm3；病灶數1～4枚，平均病灶數（2.14±0.33）枚。兩組上述指標比較，差異不顯著（P＞0.05）。納入標準：1）所有納入對象均經臨床相關影像學檢查確診為肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫。2）年齡≥18周歲。3）無臨床病歷資料缺失。4）所有受試者均接受甘露醇和地塞米松治療3d以上無效。5）主要臨床癥狀表現包括惡心、頭暈及肢體活動障礙等。排除標準：1）心肝腎等重要臟器存在腫瘤者。2）預計生存期＜7 d者。3）意識障礙或伴有精神疾病者。4）研究過程中因各種原因退出者。5）正參與其他研究者。6）存在貝伐單抗禁忌癥者。所有受試者均在知情同意書上簽字，并獲批于醫院倫理委員會。

1.2 研究方法 1）治療方式：所有患者根據癥狀嚴重情況予以甘露醇125 mL治療，1～3次/d。亦或是予以地塞米松5～10 mg治療，1次/d。傳統組隨后按照癥狀情況僅繼續采用甘露醇以及地塞米松治療。連續治療12周。研究組則實施貝伐珠單抗（購自德國的Roche Pharma Schweiz公司，國藥準字：S20120069）治療，劑量為 5～10 mg/kg，按照具體病情為患者每2周進行1次治療，連續治療6個周期。2）標本采集：分別于治療前1 d以及治療結束后1 d采集兩組受試者的清晨空腹靜脈血，以6 cm為離心半徑，進行時長為10 min的3 000 r/min離心處理，所得血清存于-80℃的冰箱備用。

1.3 評價指標 比較兩組治療前后水腫指數（EI）、生活質量以及血清VEGF水平變化情況，不良反應發生情況，頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善情況。其中EI=（水腫體積+癌灶體積）/癌灶體積。根據Bitzer等[6]制定的腦水腫檢測方式進行瘤周水腫的評估：首先于MRI上明確腫瘤和水腫邊界，檢測病變區域矢狀位相的最大橫斷面的具有相互垂直關系的2個徑線長度，分別記作a與b，同時測量冠狀位相最大高度，記作c。按照公式V=π/6×abc，完成水腫以及腫瘤本身大小，最后以上述公式計算EI。生活質量主要是由生活質量的評分量表完成評估，總分100分，分值越高表示生活質量也越好[7]。VEGF主要采用雙夾心的酶聯免疫法測定，相關操作按試劑盒（武漢博士德生物科技有限公司）的說明書實施。不良反應包括痰中帶血、便血及蛋白尿等。

1.4 統計學處理 數據應用SPSS 22.0軟件分析，計數資料以構成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組EI變化情況對比 治療后研究組及傳統組EI低于治療前（P＜0.05），且研究組低于傳統組（均 P＜0.05），見表 1。

表1 治療前后兩組EI變化情況對比（±s）

表1 治療前后兩組EI變化情況對比（±s）

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值研究組 30 12.21±5.09 5.72±1.02 6.848 0.000傳統組 30 12.17±5.11 8.22±2.25 3.875 0.000

2.2 兩組生活質量評分的對比 治療后研究組及傳統組生活質量評分較治療前更高（P＜0.05），且研究組高于傳統組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組生活質量評分的對比（分，±s）

表2 兩組生活質量評分的對比（分，±s）

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值研究組 30 65.22±3.20 77.74±5.22 11.200 0.000傳統組 30 65.31±3.19 71.85±4.29 6.700 0.000

2.3 兩組VEGF水平的對比 治療后研究組及傳統組的VEGF低于治療前（P＜0.05），且研究組低于傳統組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組VEGF水平的對比（±s）

表3 兩組VEGF水平的對比（±s）

組別 例數 治療前 治療后 t值 P值研究組 30 420.86±40.12 326.24±31.25 10.191 0.000傳統組 30 423.45±39.54 367.27±34.56 5.860 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況對比 研究組及傳統組痰中帶血、便血及蛋白尿發生率對比均無統計學差異（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應發生情況對比（例數，%）

2.5 兩組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善情況對比 研究組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善人數占比均高于傳統組（均 P＜0.05），見表 5。

表5 兩組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善情況對比（例數，%）

3 討論

瘤周水腫是惡性腫瘤腦轉移最為常見的并發癥之一，主要是因腦水腫（中醫稱為“囟填”）引起顱內壓的升高，從而引發局部缺血以及占位效應，進一步導致相應癥狀的發生[7-9]。糖皮質激素以及滲透性脫水劑是目前臨床上較為常用的對癥支持治療手段，但療效的維持時間較短，且癥狀通常遷延反復，難以從根本上控制病情[10-12]。相關研究報道顯示，腦轉移瘤普遍存在與原發灶以及轉移灶一致的針對化療的敏感性，然而，由于血腦屏障的存在，導致化療收效甚微[13]。隨著近年來相關研究的不斷深入，有學者認為EGFR-TKIs類藥物和放療聯合應用可有效提高肺癌腦轉移的相關治療效果，這對該類患者的治療提供了新型的靶向療法新思路[14-16]。然而，由于上述藥物存在特殊型藥代動力學的特點，藥物起效時間相對較慢，療效并不十分理想。貝伐珠單抗屬于目前被廣泛用于治療原發性腦瘤的有效藥物之一，且相關研究之處，其在放療期間的應用有利于減輕放射性腦水腫，緩解患者的頭痛以及惡心等癥狀，可能成為對肺癌腦轉移合并難治型腦水腫的一個潛在的有效藥物[17-19]。

本文結果發現，治療后研究組及傳統組EI低于治療前，研究組較傳統組更低（均P＜0.05）。與此同時，研究組頭痛、頭暈及嘔吐癥狀改善人數占比均高于傳統組（均P＜0.05）。這在既往相關研究報道中得以證實[20]：提示了貝伐珠單抗對肺癌腦轉移合并難治型腦水腫的治療效果顯著。分析原因，貝伐珠單抗可有效對血管源性的水腫產生抑制，可通過抑制新生血管的生成、加速血管壁結構的正常化以及優化細胞缺氧的狀態等途徑，對放療或化療起到增敏的作用，進一步提高了臨床治療效果。此外，治療后研究組及傳統組的生活質量評分較治療前更高，且研究組高于傳統組（均P＜0.05）。這表明了貝伐珠單抗對肺腺癌腦轉移合并難治型腦水腫的患者而言，可促進其生活質量的改善。究其原因，此藥是重組的人源化及人鼠嵌合型抗VEGF的有關單克隆抗體，能夠特異性地阻斷機體中的VEGF生物效應，進而抑制癌血管產生，進一步達到延緩腫瘤進展的目的，繼而為患者生活質量的改善創造了有利條件[21-22]。另外，治療后研究組及傳統組VEGF低于治療前，并且研究組較傳統組更低（均P＜0.05）。VEGF作為近年來所發現的一種有著高度特異型的促血管內皮生長的因子，主要可通過作用在血管內皮細胞而刺激其不斷增殖，進一步提高血管通透性[23-25]。且有報道表明，VEGF是當前公認的一種能反映血管生成狀況的標記物，其可加速腫瘤血管的形成，最終加快癌細胞的轉移和擴散[26-28]。由此可見，貝伐珠單抗治療肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫的主要機制與抑制VEGF表達有關。其中主要原因可能在于：貝伐珠單抗屬于人源化的抗VEGF型單克隆抗體，可發揮抑制VEGF的生物學作用[29-30]。本文結果還顯示了：研究組及傳統組痰中帶血、便血及蛋白尿發生率對比均不明顯（均P＞0.05）。這表明了貝伐珠單抗可有效防止患者發生嚴重的機體不良反應，分析原因，可能和本研究對貝伐珠單抗的具體使用劑量進行嚴格掌握有關。臨床體會：此藥的藥物劑量與患者的體質量聯系緊密，通常用量為5～10 mg/kg，若劑量≥0.3 mg/kg，則血藥濃度峰值為10～30 μg/mL，此刻可發揮抑制患者體內血漿游離VEGF活性的作用。而當劑量＞1 mg/kg時，患者體內血藥濃度可＞10 mg/mL，且能長時間維持，具有半衰期較長的特點。然而，本研究尚且存在一定的不足之處，如：本研究納入對象的原發病均是肺腺癌，并未對其他病理類型肺癌患者進行研究，從而可能導致研究結果發生一定程度的偏頗。同時也為今后的研究提供了新的方向。

綜上所述，貝伐珠單抗可有效改善肺腺癌腦轉移伴難治性腦水腫患者生活質量及下調血清VEGF水平，并不會增大不良反應的產生風險，具有較高的臨床推廣價值。