基于群體藥代動力學軟件優化重癥感染患者萬古霉素給藥方案分析

王 寧，陳聰琴，黃 潔，陳 虹，卞曉嵐，方 潔△

（1. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，上海 200025； 2. 廈門大學附屬心血管醫院，福建 廈門 361000）

萬古霉素屬糖肽類抗生素，是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）感染的一線藥物［1］。萬古霉素有時間依賴性，治療窗窄，且有一定腎毒性［2-4］。監測萬古霉素血藥濃度可保證其有效性及安全性，臨床使用中萬古霉素谷濃度應控制在10～20 mg／L，對于MRSA 引起的復雜及重癥感染，建議谷濃度維持在15～20 mg／L［3，5］。但由于萬古霉素在不同人群中的藥代動力學（PK）差異較大，根據藥品說明書等傳統經驗性給藥方法常無法達到滿意的目標谷濃度［6］。隨著群體PK 的發展，近年來出現了一系列自動化程度高、操作簡便、促進精準化個體給藥的用藥輔助軟件，如Vancomycin Calculator（Advanced Vancomycin Pharmacokinetics Tool）［7］、JPKD （Java PK for Desktop）［8］、Smartdose［9］等。本研究中通過比較患者萬古霉素目標谷濃度達標率及不良反應發生率等指標，考察結合Vancomycin Calculator 軟件（以下簡稱VC 軟件）及JPKD 軟件的萬古霉素給藥方法在優化重癥感染患者個體化給藥方案中的應用價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡不小于18 歲；符合重癥感染的診斷標準（參考重癥膿毒癥診斷標準）［10］；在瑞金醫院開始使用萬古霉素且有穩態谷濃度測定數據。

排除標準：接受血液透析或腹膜透析；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取瑞金醫院重癥醫學科一病區及呼吸重癥監護室2014 年2 月10 日至2016 年12月31 日收治的使用注射用鹽酸萬古霉素（商品名穩可信，規格為每瓶500 mg）治療的重癥感染患者，隨機分為經驗給藥方案（EVR）組和根據VC 軟件、JPKD 軟件計算校正給藥劑量及給藥方法的優化給藥方案（OVR）組。共納入137 例患者，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 穩態谷濃度測定

兩組患者均在萬古霉素給藥第3 天或第4 天給藥前30 min 采集靜脈血，采用ARCHITECT PLUS i2000 SR 型全自動化學發光免疫分析儀（美國Abbott 公司）測定萬古霉素的谷濃度，每次測定均伴質量控制。

1.2.2 給藥方案確定

EVR 組：根據患者感染部位、年齡、體質量、肌酐清除率（CCr）等，由臨床醫師經驗性給予萬古霉素的負荷劑量和維持劑量。

OVR 組：根據患者年齡、體質量、身高、肌酐、目標谷濃度等信息，利用VC 軟件及JPKD 軟件計算并校正調整給藥方案，計算預測穩態谷濃度。例如，患者，男，72 歲，身高175 cm，體質量55 kg，血肌酐105 μmol／L，因水腫明顯且高齡，表觀分布容積（Vd）取1 L／kg。代入VC 軟件，目標谷濃度取15～20 μg／mL，計算出初始給藥劑量為1.25 g，每24 h 1 次，靜脈滴注時間為1 h，初始預測谷濃度為15.6 μg／mL。因臨床很難達到，故將上述數據代入JPKD 軟件，預測每次0.5 g、每12 h 1 次給藥時，可能達到的穩態谷濃度為15.34 μg／mL，同樣處于目標濃度區間。故采用后一用藥方案。

1.2.3 VC 軟件及JPKD 軟件應用

VC 軟件是將經典PK 公式做成網絡版程序［11］，將患者的基本信息（年齡、性別、身高、體質量、血肌酐值）代入該軟件，設定目標穩態谷濃度范圍（10～15 μg／mL或15～20 μg／mL），即可計算出初始給藥劑量，并可得萬古霉素的清除率（CL）和Vd［12-13］。計算方法為CLvan（mL／min）＝CCr×0.689 ＋3.66。Vd根據CCr 大小確定：CCr ＞60 mL／min 時，Vd為0.72 L／kg；CCr 為10～60 mL／min 時，Vd為0.89 L／kg，CCr ＜10 mL／min時，Vd為0.9 L／kg。若患者存在明顯水腫，胸、腹腔積液或正在進行液體復蘇，則Vd取1 L／kg。

JPKD 軟件是一款可用于臨床PK 服務或治療藥物監測（TDM）的群體PK 軟件，自帶包括萬古霉素在內的15 種需行TDM 的藥物PK 模型，根據患者的基本信息（年齡、性別、體質量、血肌酐值、給藥劑量及血藥濃度），采用Bayesian 法預估該患者的PK／PD（藥效動力學）參數，繼而調整劑量。Bayesian 法是將群體參數模型和當前患者的準確參數相結合，最大限度地利用患者參數，計算出給藥方案的預測濃度，并利用TDM 監測結果計算患者可能發生的病理生理狀態改變對PK 參數的影響，從而做出“動態預測”，為調整給藥方案提供依據。

1.2.4 腎毒性

萬古霉素治療過程中，若肌酐值較基線水平增幅高于50%或升高超0.5 mg／L 時，則定義為萬古霉素導致的腎毒性［14］。

1.3 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以表示；對穩態谷濃度的預測值和實測值進行雙變量相關性分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 OVR 組給藥方案優化結果

OVR 組平均初始預測日劑量為（1.68±0.60）g，平均初始預測日藥品金額為（70.61±2.31）美元，平均初始預測谷濃度為（14.22±2.31）μg／mL。根據VC 軟件計算的給藥劑量，結合實際情況，對其中52 例患者的給藥方案進行調整，并將相關數據代入JPKD 軟件進行校正，校正后的平均日劑量為（1.52±0.46）g，平均日藥品金額為（56.28±16.68）美元，預測目標谷濃度為（14.17±4.24）μg／mL。校正前后平均預測谷濃度（P＝0.930）及平均日劑量（P＝0.070）無顯著差異，校正后的平均日藥品金額顯著低于校正前（P＜0.001）。

2.2 OVR 組穩態谷濃度預測值與實測值的相關性

OVR 組穩態谷濃度實測值為（13.27±5.85）μg／mL，預測值為（14.17±4.24）μg／mL，兩者相關性良好（r＝0.784，P＜0.001）。詳見圖1。

圖1 穩態谷濃度實測值與預測值的相關性

2.3 目標谷濃度達標率

結果見表2。

表2 萬古霉素實測谷濃度分布情況［例（%）］

2.4 兩組給藥方案安全性比較

OVR 組與EVR 組萬古霉素使用療程無顯著差異［（13.05±6.39）d 比（14.81±9.00）d］，治療過程中萬古霉素腎毒性發生率相當（17.33%比15.38%），患者發生腎損傷后，重新根據其血藥濃度監測結果，結合VC 軟件及JPKD 軟件調整劑量。OVR 組中有1 例患者發生過敏性紅斑皮疹。未發現其他過敏性癥狀或耳毒性等不良反應。

3 討論

萬古霉素治療窗窄、個體差異大，TDM 可保證其使用過程中的安全性和有效性［14］。近年來，為了更精準地進行個體化給藥，開發了系列基于群體PK 的萬古霉素個體化用藥輔助決策工具。

本研究中同時測定了患者的實際穩態谷濃度，發現OVR 組患者穩態谷濃度的預測值與實測值相關性良好（r＝0.784，P ＜0.001），進一步證實了采用VC 軟件與JPKD軟件相結合的方法具有很好的血藥谷濃度預測價值。

本研究結果顯示，OVR 組的目標谷濃度達標率明顯優于EVR 組（62.50%比40.00%，P＝0.010），證實了VC 軟件與JPKD 軟件相結合的優化給藥方法在達到臨床療效要求的谷濃度上較經驗用藥具有顯著的優越性。同時，本研究中發現，兩組腎毒性等不良反應發生率無顯著差異，證實了VC 軟件與JPKD 軟件相結合優化給藥方法的安全性。

綜上所述，結合VC 軟件與JPKD 軟件的萬古霉素優化給藥法，可為重癥感染患者制訂安全有效的個體化給藥方案。