經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的效果觀察

李增玉，郭 佳，于新宇

腦卒中是一種常見腦血管疾病，好發于40歲以上的人群，且男性發病率高于女性，部分患者在抗腦卒中治療后出現抑郁，對腦卒中的臨床療效及預后造成極大的影響，降低患者生活質量［1，2］。目前，臨床治療腦卒中后抑郁 （post-stroke depression，PSD）患者的常規方案包括改善微循環，給予神經營養等，但治療效果有限。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）近年來在治療難治性抑郁癥或帕金森伴抑郁等中發揮著重要作用［3，4］，且可有效減輕PSD抑郁癥狀，提高日常生活能力［5］。筆者選取醫院收治的74例PSD患者，探討患者血清單胺類、氨基酸類神經遞質和炎癥因子水平及應用TMS的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2018年1月—2019年6月筆者所在醫院收治的74例PSD患者，納入標準：（1）符合腦卒中診斷標準［6］，經頭顱CT或MRI掃描確診；（2）抑郁癥狀為首發，抑郁的診斷符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版［7］；（3）患者健康問卷（PHQ-9）評分≥5分；（4）經醫院倫理委員會批準，患者知情并同意參加研究。排除標準：（1）既往有抑郁或抗抑郁藥物治療史者；（2）合并嚴重心肺或其他臟器功能障礙的患者；（3）體內有金屬異物或植入特殊裝置者；（4）有明顯失語及智能障礙不能順利完成相關檢查的患者。將上述患者隨機分為對照組與干預組各37例。其中，對照組男22例，女15例；年齡 46～77 歲，平均（55.09±6.13）歲。 干預組男20 例，女 17 例；年齡 44～74 歲，平均（54.79±7.15）歲。兩組患者性別和年齡的比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者病程、受教育年限、簡易精神狀態檢查表（MMSE）評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05）。所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組均給予常規藥物治療及康復訓練。常規藥物治療包括調脂穩定斑塊、控制血糖血壓、抗血小板聚集，鹽酸氟西汀膠囊（禮來蘇州制藥有限公司，20 mg/片，頓服，1次/d）。康復訓練由1名專業康復治療師給予偏癱肢體綜合康復治療，1次/d，40 min/次，5 d/周，共 12 周。對照組采取常規治療，包括腦細胞營養及改善微循環等。干預組在對照組治療基礎上應用經顱磁刺激治療，采取磁場刺激儀YRD CCY-1（武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司）刺激患者左側前額葉，頻率0.5 Hz，刺激強度0.72 T，脈沖時限100 s，以刺激30 s為1個序列，每日進行1個序列的刺激，5 d為1個療程，1個療程后休息2 d，接著第2個療程，共治療4個療程，即4周時間。

1.3觀察指標及檢測方法治療前后采用PHQ-9抑郁量表、改良Barthel指數量表（MBI）進行調查。PHQ-9抑郁量表為評定患者抑郁程度的量表，以4分為界限，＞4分者診斷為抑郁。MBI為評價患者日常生活能力的量表，正常100分，得分越低，生活功能障礙越嚴重。分別于治療前1 d和治療后4周，取兩組患者清晨空腹肘前外周血5 ml，經抗凝后于室溫下靜置1 d，分離血清，取其上清液，于醫用低溫冰箱中以-80℃凍存待測。采用高效液相色譜法對患者血清單胺類及氨基酸類神經遞質的含量進行檢測，其中單胺類神經遞質包括多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），氨基酸類神經遞質包括甘氨酸（glycine，Gly）和谷氨酸（glutamate，Glu）；采用酶聯免疫吸附法對患者血清炎癥因子的水平進行檢測，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及白介素-6（interleukin-6，IL-6）。

1.4統計學方法采用SPSS 23.0版統計學軟件進行數據分析，計量資料用（±s）表示并采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前和治療后4周血清DA、5-HT及NE水平的比較相比治療前，兩組患者治療后血清DA、5-HT及NE的水平均顯著上升（P＜0.05）；相比對照組，干預組治療后血清DA、5-HT及NE的水平均顯著上升（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前和治療后4周血清Gly和Glu含量的比較治療后4周，兩組患者血清Gly的含量較治療前均顯著增多，Glu的含量較治療前均顯著減少（P＜0.05）；與對照組相比，干預組治療后血清Gly含量顯著增多，Glu含量顯著減少（P＜0.05）。見表2。

表1 2組患者治療前和治療后4周血清DA、5-HT及NE水平的比較（±s）

表1 2組患者治療前和治療后4周血清DA、5-HT及NE水平的比較（±s）

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 DA（g/L） 5-HT（g/L） NE（ng/L）對照組（n=37）治療前 122.56±17.48 220.95±24.53 31.49±5.86治療后 4周 158.09±18.60＊ 271.09±29.47＊ 49.70±6.52＊干預組（n=37）治療前 122.01±16.58 222.05±23.37 30.09±4.63治療后 4 周 191.73±20.16＊# 326.87±35.63＊# 62.16±7.60＊#

表2 2組患者治療前和治療后4 周血清 Gly 和 Glu 含量的比較（±s，mmol/L）

表2 2組患者治療前和治療后4 周血清 Gly 和 Glu 含量的比較（±s，mmol/L）

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 Gly Glu對照組（n=37）治療前 1.89±0.30 23.08±3.15治療后4周 2.19±0.33＊ 19.57±2.69＊干預組（n=37）治療前 1.92±0.28 22.79±2.95治療后 4 周 2.86±0.41＊# 12.86±2.59＊#

2.3 2組患者治療前和治療后4周血清TNF-α、IL-1β及IL-6含量的比較與治療前相比，兩組患者治療后血清TNF-α、IL-1β及IL-6的含量均顯著減少（P＜0.05），且干預組較對照組均顯著減少（P＜0.05）。見表 3。

表3 2組患者治療前和治療后4周血清 TNF-α、IL-1β 及 IL-6 含量的比較（±s，ng/L）

表3 2組患者治療前和治療后4周血清 TNF-α、IL-1β 及 IL-6 含量的比較（±s，ng/L）

注：與本組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 TNF-α IL-1β IL-6對照組（n=37）治療前 37.06±5.14 39.89±5.47 15.09±2.53治療后 4周 30.01±4.37＊ 31.85±4.85＊ 10.58±2.42＊干預組（n=37）治療前 36.59±4.83 38.77±4.63 14.86±3.17治療后 4 周 24.97±4.53＊# 21.95±3.65＊# 7.84±1.55＊#

2.4 2組治療前后PHQ-9評分及MBI評分比較治療前2組PHQ-9評分及MBI評分差異無統計學意義（P＞0．05）。 治療第 12 周末，干預組及對照組PHQ-9評分及 MBI評分均優于治療前（P＜0.05），且干預組評分優于對照組（P＜0．05）。 見表 4。

3 討論

據報道［8］，PSD在腦卒中治療后患者總數中約占30%，這與患者個體心態改變及腦組織受損等因素密切相關，并且隨著PSD病情的加重，患者日常生活自理能力及生活質量明顯下降。目前，有關PSD的發病機制主要包括遺傳變異學說、內源性機制學說 （神經內分泌學、神經遞質學及神經解剖學）、致炎因子作用及反應源機制學說等，但確切的發病機制尚未定論［9］。既往常規治療方案如神經營養等難以有效提高PSD患者的臨床療效，而TMS是目前治療原發性或繼發性抑郁癥患者的重要方法，通過一定強度的時變磁場可對腦組織產生興奮作用，可刺激目的性運動反射弧及感覺運動突觸功能，有效發揮改善抑郁患者大腦內生理過程的作用［10］。簡言之，TMS是基于時變磁場以發揮興奮腦組織的方法之一，其在不同頻率重復刺激下可起到調節大腦皮質功能的作用。TMS的治療機制在于其對雙側大腦皮質興奮性具有良好的調節作用，可刺激邊緣系統DA及紋狀體釋放，增加NE及5-HT等神經遞質含量，同時具有擴張腦血管作用，改善局部腦血流，促進腦代謝［11］。

表4 2組治療前后PHQ-9評分及MBI評分比較（±s）

表4 2組治療前后PHQ-9評分及MBI評分比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 n對照組 37干預組 37 t值 -P值 -PHQ-9評分 MBI評分治療前 治療前 治療后17.42±1.63 37.55±5.58 51.24±5.28＊18.03±1.74 38.57±3.54 67.36±5.21＊#1.556 0.938 13.218 0.124 0.351 0.000治療后13.52±1.34＊9.61±0.93＊#14.581 0.000

TMS對多種抑郁性疾病患者的治療具有確切的臨床療效，但目前國內有關其導致血清學指標改變的相關研究報道并不多見。腦卒中病灶可直接引起神經元細胞損傷，使得DA、5-HT及NE等單胺類神經遞質分泌減少，而這些神經遞質水平下降在一定程度后可引起患者出現緊張、不安、恐慌、焦慮及抑郁等不良情緒［12，13］。該研究結果表明，TMS 治療具有增加PSD患者體液單胺類神經遞質含量的作用，有助于減輕抑郁等負性情緒，調整良好的心理狀態。

腦卒中治療后出現抑郁的主要原因在于腦卒中病灶組織周圍出現抑制性/興奮性氨基酸類神經遞質表達異常，如Gly等抑制性氨基酸水平下降，而Glu等興奮性氨基酸水平升高，其表達異常程度與患者腦組織損傷程度密切相關［14］。該結果表明，TMS治療具有改善PSD患者氨基酸類神經遞質水平的作用，從而有助于恢復患者腦組織功能。

致炎因子的作用與PSD的發生及發展過程密切相關。已有國內研究報道［15］，相比無抑郁癥的腦梗死患者，PSD患者血清炎癥因子IL-1及IL-6水平明顯上升，結果表明IL-1及IL-6等炎癥因子表達異常可能在PSD的發生及發展過程中起到重要作用。神經-內分泌-免疫系統在促進機體內環境穩定方面起到重要作用，而發生腦卒中后打破大腦與免疫系統的平衡狀態，大量免疫細胞被激活，進而可誘導炎性感染。有研究報道［16，17］，抑郁患者體內免疫系統可能被阻滯。該研究結果表明，經TMS治療具有改善PSD全身炎癥反應的作用。分析其原因，可能與TMS具有改善并維持體內免疫狀態的作用，這可能是TMS具有減輕PSD病情的主要機制。

綜上所述，經顱磁刺激治療不僅可促進PSD患者單胺類神經遞質分泌，改善抑制性/興奮性氨基酸類神經遞質水平，而且可有效減輕全身炎癥反應。