下肢深靜脈血栓患者凝血酶Ⅲ的測(cè)定及意義

孔杰 趙伯翔 公茂峰 陸照璇 周陽(yáng)逸 陳亮 蘇浩波 樓文勝 陳國(guó)平 顧建平 何旭

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是第三常見(jiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)血管性疾病，僅次于冠心病及卒中，其年發(fā)病率約為1/1 000[1]。當(dāng)前，深靜脈血栓的主要推薦治療方法是抗凝治療[2]。而無(wú)論是肝素還是低分子肝素的抗凝效果，都是通過(guò)增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ（Antithrombin III，ATⅢ）發(fā)揮作用。ATⅢ主要通過(guò)抑制絲氨酸蛋白酶發(fā)揮其抗凝作用，其缺乏不僅會(huì)影響肝素的抗凝效果，也是血栓性疾病的危險(xiǎn)因素[3]。因此研究下肢深靜脈血栓患者的ATⅢ活性，對(duì)制定抗凝方案有重要意義。現(xiàn)分析我院自2017年1月至2018年12月收治的急性下肢深靜脈血栓形成及非血栓性疾病患者共464例的臨床資 料及各組的ATⅢ活性，探討其臨床意義。

資料與方法

一、臨床資料

自2017年1月至2018年12月我院共收治下肢深靜脈血栓形成患者252例、非血栓性疾病患者212例。總病例數(shù)464例，其中男性257例，女性207例；年齡（63.28±15.98）歲。下肢DVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)的《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識(shí)（第2版）》[4]：血漿D二聚體大于500 μg/L及超聲、造影或CTV影像檢查發(fā)現(xiàn)血栓征象。非血栓疾病組包括：動(dòng)脈硬化閉塞癥151例，靜脈曲張31例，腦或腹主動(dòng)脈瘤30例。

二、方法

ATⅢ的測(cè)量采用放射免疫分析試劑盒，取經(jīng)EDTA-Na抗凝的靜脈血4 mL，離心分離血漿，置于-20℃冰箱統(tǒng)一測(cè)量或直接測(cè)量，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作。

回顧性分析464例患者的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、診斷，并予入院時(shí)抽靜脈血測(cè)量ATⅢ，探討各組的ATⅢ差異。根據(jù)診斷分為深靜脈血栓組及非血栓組。應(yīng)用R 3.6.1及SPSS 22.0軟件分析各相關(guān)因素，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，P＜0.05計(jì)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

非血栓組及深靜脈血栓組的年齡（歲）分別為68.18±12.39、59.15±17.45，t=6.50，P＜0.001（圖1）；性別（女/總數(shù)）分別為37%、51%，卡方檢驗(yàn)示χ2=9.66，P=0.002（圖2）。糖尿病患病率分別為28%、9%，χ2=30.31，P＜0.001（圖3）；高血壓患病率分別為63%、30%，χ2=50.97，P＜0.001（圖4）。

非血栓組及深靜脈血栓組的ATⅢ活性（IU/dL）分別為85.16±15.58、87.92±19.09，t=-1.71，P=0.087（圖5），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 非血栓組和深靜脈血栓組相比，非血栓組年齡更高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

圖4 非血栓組和深靜脈血栓組相比，非血栓組高血壓比例更高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

討 論

ATⅢ是一種分子量為58 kDa的絲氨酸蛋白酶抑制劑，是重要的調(diào)節(jié)凝血的糖蛋白，其主要作用是抑制激活的凝血酶Ⅱa和Ⅹa[5]。ATⅢ通與絲氨酸蛋白酶凝血因子1∶1不可逆結(jié)合，抑制凝血因子活性[6]。肝素可以改變ATⅢ的構(gòu)象，提高其抗凝效率至少100倍。故ATⅢ缺乏的患者，對(duì)肝素的抗凝效果敏感性下降。ATⅢ主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，且不同于其他諸如蛋白C或蛋白S等天然抗凝血因子，是非維生素K依賴的[5]。據(jù)報(bào)道，ATⅢ缺乏的患病率約為1/2 000到1/20 000[7]，而對(duì)于靜脈血栓患者人群，ATⅢ缺乏的患病率可達(dá)1/20到1/40[8-9]。對(duì)于遺傳性ATⅢ缺乏患者，自發(fā)性深靜脈血栓的年發(fā)病率約為1.6%[10]。獲得性ATⅢ缺乏的原因很多，包括肝臟疾病或者營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致的ATⅢ合成障礙，腎臟疾病會(huì)導(dǎo)致ATⅢ丟失增多以及凝血功能亢進(jìn)導(dǎo)致的ATⅢ消耗增多[5]，惡性腫瘤也會(huì)導(dǎo)致ATⅢ消耗增多[11]。

圖5 非血栓組和深靜脈血栓組相比，AT3活性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

既往文獻(xiàn)對(duì)于深靜脈血栓患者ATⅢ水平變化報(bào)道并不一致。大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，深靜脈血栓患者ATⅢ水平低于正常對(duì)照組。有文獻(xiàn)報(bào)道，深靜脈血栓患者相比于正常人群，ATⅢ缺乏的風(fēng)險(xiǎn)比為20[12]。李金泉團(tuán)隊(duì)報(bào)道了重度肝病及深靜脈血栓患者的ATⅢ活性均低于正常人，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。也有研究報(bào)道腹主動(dòng)脈瘤和凝血病相關(guān)，腹主動(dòng)脈瘤的直徑與血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平有關(guān)[14]。同時(shí)，Sassa H則報(bào)道了血栓組患者的凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物的水平明顯高于正常對(duì)照組。對(duì)于ATⅢ偏低患者，肝素抗凝效果下降。本研究數(shù)據(jù)顯示深靜脈血栓組與非血栓性疾病組，ATⅢ水平差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能和本組研究的對(duì)照組為非血栓性疾病患者，而非正常志愿者有關(guān)。本研究非血栓疾病組包括：動(dòng)脈硬化閉塞癥、靜脈曲張和腦或腹主動(dòng)脈瘤。其中靜脈曲張和ATⅢ的關(guān)系鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。張國(guó)英報(bào)道了動(dòng)脈硬化性閉塞癥患者ATⅢ活性較正常對(duì)照組低，并認(rèn)為這可能由于動(dòng)脈硬化性閉塞癥患者動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高導(dǎo)致的消耗性降低。易曉凈報(bào)道了ATⅢ的持續(xù)性下降和腦動(dòng)脈瘤致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后不佳有關(guān)。這些研究提示本研究的對(duì)照組不能完全反應(yīng)正常人ATⅢ活性情況。也提示深靜脈血栓患者的ATⅢ水平變化仍有待進(jìn)一步研究。

本研究的局限性包括：（1）本研究為回顧性研究，無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)分組，故各組患者的基線資料并不一致，對(duì)結(jié)果的解釋有一定影響；（2）本組研究的對(duì)照組為非血栓性疾病組，但是靜脈曲張等非血栓性疾病是否會(huì)影響ATⅢ水平尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，在今后的研究中我們將盡可能收集更多樣本做對(duì)照組。