肝動脈化療栓塞聯合阿帕替尼治療原發性肝癌的安全性和有效性分析

黃文藪 郭永建 黃敬君 周靜文 梁禮聰 吳鏡強

原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤致死率中僅次于肺癌。由于該病起病隱匿，早期發病癥狀不典型，易被忽視，往往導致患者診斷時已處于中晚期，失去根治性治療機會。肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前治療中晚期肝癌最常用方式，通過化療藥物直接作用于病灶，殺滅與消除腫瘤細胞，但隨著臨床大量實踐發現，TACE治療無法確保完全殺滅腫瘤病灶，術后易出現腫瘤復發情況[1]。因此通常會結合其他治療方式加強治療，如抗血管生成藥物，以達到最佳治療及預后效果。阿帕替尼是一種VEGFR2抑制劑，具有高選擇性靶向性，可控制血管內皮細胞增殖或生成，既往在胃癌治療中有良好效果[2]，近年來，在肝癌的治療中也被證實對患者有生存獲益[3]。鑒于此，本次研究對中晚期肝癌患者采用TACE聯合阿帕替尼治療展開相應的分析，報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選自2017年1月至2020年5月期間在我院接收的72例原發性肝癌患者作為本次研究對象，依據隨機數字表法劃分為觀察組與對照組。兩組患者性別、年齡、肝功能分級等一般資料對比差異不明顯（P＞0.05），可比性成立，具體見表1。

二、納入及排除標準

（一）納入標準[4]

（1）經臨床相關檢查符合《原發性肝癌診療規范》診斷標準；（2）符合TACE治療指征；（3）KPS評分≥60分；（4）預估生存期超過3個月；（5）腫瘤分期為巴塞羅那（BCLC）為B期、C期。

（二）排除標準

（1）入組前接受過肝癌相關治療；（2）伴有活動性出血或嚴重凝血障礙；（3）存在化療藥物或造影劑過敏史；（4）合并其他惡性腫瘤與肝膽管細胞癌；（5）重要臟器功能嚴重不全；（6）伴嚴重認知障礙及精神疾病者。

三、方法

兩組患者在術前均完善血常規、凝血功能、生化、腫瘤標志物及影像學檢查等。

（一）對照組

接受TACE治療。患者局麻后經右側股動脈進行改良Seldinger穿刺法，置入5 F導管鞘，配合導絲及5F-RH導管，行肝動脈或相關動脈造影，確定腫瘤供血動脈分布區域、腫瘤部位、大小及數目等情況；引入微導管，超選至腫瘤供血動脈，經導管緩慢注入40 mg吡柔比星，之后將10～20 mL超液化碘化油與10～20 mg吡柔比星或10～20 mg洛鉑充分混合形成混懸液，栓塞腫瘤供血動脈，并以300～500 um聚乙烯醇顆粒（PVA）栓塞近端血管。

術后一個月復查影像學及實驗室檢查，若明確肝內有活性病灶，排除手術禁忌后按需行TACE治療。

（二）觀察組

在上述基礎上加用阿帕替尼治療。在TACE術后第3 d開始口服500 mg阿帕替尼，每日1次，如需再次TACE治療，則在術前3 d停用。若在治療期間有出現嚴重的藥物不良反應時，需減少劑量至每日1次，服用250 mg或暫停服藥，給予密切觀察與相應處理；等不良反應有所緩解或消除后則再次開始服用阿帕替尼，停藥時間需＜30 d。兩組患者均連續治療到腫瘤進展或無法耐受為止，并以28 d為1個周期。

四、觀察指標

（一）腫瘤標志物

分別在兩組患者治療前與治療后3個月對血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）濃度表達進行測定，采用電化學發光免疫法檢查AFP濃度，采用酶聯免疫吸附試驗檢測VEGF、MMP-9濃度。

（二）肝功能

治療前與治療后3個月分別使用全自動生化儀與血凝儀對兩組患者總膽紅素（TBil）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）及凝血酶原時間（PT）進行測定。

（三）免疫功能

分別在治療前與治療后抽取兩組患者空腹血液，使用過流式細胞儀CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫細胞因子進行檢測。

（四）治療效果

依據改良實體瘤治療療效評價標準-mRECIST對療效進行評價，其中包括完全緩解（CR，治療后病灶完全消除，且持續至少1個月）、部分緩解（PR，治療后較治療前病灶縮小＞20%，且持續至少1個月）、病情穩定（SD，治療后較治療前病灶縮小＜30%，且未持續1個月）及進展（PD，治療后病灶較治療前有所增多），總有效率為CR與PR之和占比。

（五）安全性評價

統計兩組患者治療期間出現的不良反應，包括腹痛、骨髓抑制、腹瀉、發熱、惡心嘔吐、蛋白尿等。

（六）生存情況

隨訪并統計兩組患者治療后半年、1年以及2年內的生存情況。

五、統計學方法

數據納入SPSS 22.0軟件分析，計量資料以±s表示，t檢驗；計數資料用（%）表示，卡方檢驗，P＜0.05為有統計學意義。

結 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者比較一般資料各方面均無明顯差異（P＞0.05），見表1。

二、兩組患者治療期間不良反應發生率比較

觀察組治療期間不良反應發生率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應發生率比較[n（%）]

三、兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

四、兩組患者治療前后血清VEGF與MMP-9濃度比較

治療前兩組患者血清VEGF與MMP-9濃度對比無顯著差異（P＞0.05）；治療后均有下降，而觀察組改善比對照組更為顯著（P＜0.05）。見表4。

五、兩組患者治療前后免疫功能比較

治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+對比差異均不明顯（P＞0.05）；治療后均有改善，而觀察組改善明顯優于對照組（P＜0.05）。見表5。

六、兩組患者治療前后肝功能比較

治療前兩組患者ALT、AST、TBil及PT水平對比均差異不明顯（P＞0.05）；治療后AST、ALT水平均有下降，而觀察組明顯比對照組更低（P＜0.05）。見表6。

七、兩組患者隨訪生存情況比較

兩組患者半年內生存率對比無顯著差異（P＞0.05）；隨訪1年、2年內生存率觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表7。

表4 兩組患者治療前后血清AFP、VEGF與MMP-9濃度比較（±s, n=36）

表4 兩組患者治療前后血清AFP、VEGF與MMP-9濃度比較（±s, n=36）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 VEGF（ng/L） MMP-9（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 220.36±32.56 131.25±25.47 1 935.7±281.8 972.0±211.1*對照組 221.01±31.69 172.03±23.65 1 930.2±280.3 1 532.7±234.2 t值 0.147 10.336 0.327 9.230 P值 0.942 0.000 0.744 0.000

表5 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s, n=36）

表5 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s, n=36）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 48.02±7.86 56.20±4.49*31.20±3.45 36.26±3.32*28.15±3.89 26.01±2.45* 1.20±0.34 1.45±0.22*對照組 47.12±7.65 62.36±5.26*32.14±3.60 39.60±4.12*28.60±3.75 23.01±2.32* 1.14±0.60 1.78±0.25*t值 0.107 4.843 0.047 14.333 0.526 9.665 0.047 7.251 P值 0.914 0.000 0.962 0.000 0.599 0.000 0.962 0.000

表6 兩組患者治療前后肝功能比較（±s, n=50）

表6 兩組患者治療前后肝功能比較（±s, n=50）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 AST（U/L） ALT（U/L） TBil（μmol/L） PT（s）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 108.32±21.02 35.16±11.24*122.32±28.14 45.56±19.52*28.45±5.13 27.42±4.24 17.04±3.46 16.56±1.52對照組 109.12±20.56 46.15±12.07*122.02±29.52 61.47±20.56*29.46±5.17 27.03±4.31 17.15±3.47 16.47±1.56 t值 0.852 11.628 0.758 12.014 0.954 0.685 0.758 0.142 P值 0.217 0.000 0.134 0.000 0.117 0.113 0.134 0.721

表7 兩組患者隨訪生存情況比較[n（%）]

討 論

肝癌發病率在我國惡性腫瘤疾病中居于第二，相關研究顯示，肝癌致病因素與家族遺傳、病毒性肝炎、肝硬化及某些化學物質等存在密切聯系[5]。現階段臨床治療早期肝癌患者首選外科切除方案，但由于肝癌起病較為隱匿，病情發展較快，早期癥狀不典型，大部分患者在確診時已處于中晚期，失去最佳外科切除手術時機，增加了臨床治療難度。因此臨床對于無法進行外科手術的患者多是選用姑息性治療方案，如肝動脈化療栓塞術、分子靶向藥物、放化療、免疫治療或多種方式聯合治療等。

TACE是目前臨床治療中晚期肝癌患者的主要手段，其療效已得到肯定。TACE在腫瘤供血動脈內注入化療藥物，可令靶病灶內局部藥物保持高濃度，降低全身外周藥物濃度，進而保障了治療的有效性及安全性。同時，通過栓塞腫瘤供血血管，可延長化療藥物局部藥物效果維持時間，繼而抑制腫瘤細胞的繁殖與生長。對于中晚期肝癌患者采用TACE治療的有效性也有大量臨床實踐證實，其具有可重復利用、創傷小且術后恢復快等優勢[6]。但TACE治療存在一定的應用限制，劉國起等[7]研究表明，大部分肝癌患者在經TACE治療后無法完全將腫瘤細胞滅活，復查時會出現腫瘤復發情況，導致患者需再次進行TACE治療或其他方法治療。原因是腫瘤供血動脈經栓塞后會維持在缺氧與缺血狀態下，會受到VEGF、MMP-9等多種因子介導，促使腫瘤新生血管生長，引起腫瘤復發。VEGF屬于促血管因子，會促使腫瘤血管生成；MMP-9屬于基質金屬蛋白酶超家族成員明膠酶，會促使細胞外基質分解，可作用在腫瘤侵襲過程中[8]。相關研究顯示，在肝癌腫瘤微環境中MMP呈高表達狀態，并且會協調VEGF促使生成腫瘤血管[9]。因此，TACE術后聯合VEGFR抑制劑對抗腫瘤新生血管生成在理論上可以起到協同增效作用。本研究結果顯示，觀察組治療后血清AFP、VEGF與MMP-9濃度比對照組低，與朱澤民等[10]研究相似，由此可見TACE術后聯合應用阿帕替尼對術后腫瘤新生血管有一定的抑制作用。

阿帕替尼屬于抗血管生成分子靶向藥物，對VEGF抑制具有高選擇性，用藥后可作用在VEGFR-2/KDR上，對VEGF所接到的VEGFR-2磷酸化與活化下游分子進行抑制，阻礙血管內皮細胞繁殖與轉移，進而阻斷腫瘤細胞再生[11]。本次研究中，觀察組治療后AST、ALT、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善均優于對照組，與曾廣源等[12]研究結果相符合，表明在TACE治療下加用阿帕替尼能夠糾正機體免疫功能紊亂，改善肝功能。主要是由于惡性腫瘤在發生、發展期間會損傷到患者免疫功能，刺激機體產生抗腫瘤免疫力，同時也會增加多種免疫抑制活性物，而通過阿帕替尼治療，可與TACE治療發揮協同作用，減少腫瘤復合，進而改善患者機體免疫功能[13-14]。但本次研究中發現，觀察組不良反應發生率比對照組高，考慮與靶向藥物作用機制有關。靶向藥物可對腫瘤血管生長產生抑制作用的同時，也存在一些副作用，如服用后會產生惡心嘔吐、腹痛腹瀉、蛋白尿等反應。部分患者會由于難以耐受副作用而減藥、停藥，若停藥時間太長，會對術后抗腫瘤血管療效造成不利影響。但一般情況下，通過適當的不良反應管理及必要時的減藥與停藥，患者均能夠耐受后續治療[15]，從而保證聯合治療的效果。本次研究中觀察組隨訪1年、2年內生存率比對照組高，與吳發宗等[16]研究結果趨于一致，表明與單獨TACE治療比較，長期聯合應用阿帕替尼患者耐受性良好，并能提高腫瘤病灶疾病控制效果，從而改善患者中遠期生存質量。

綜上所述，針對肝癌患者實施TACE聯合阿帕替尼治療方案總體安全性較好，療效滿意，值得臨床推廣。