郭又嘉

腫瘤免疫治療有100余年的發展史。1863年，癌癥起源于慢性炎癥的假說首先被提出來，1893年，被稱為“癌癥免疫療法之父”的美國醫生成廉·科萊，意外發現細菌感染能刺激機體的免疫系統，增強機體免疫力而殺滅腫瘤，從此翻開了腫瘤免疫治療的篇章。

近年來，腫瘤免疫治療因其副作用小、治療效果明顯，逐漸成為未來腫瘤治療的發展方向，被稱為繼手術、放療和化療之后的第四大腫瘤治療技術，并有望最終成為治愈腫瘤的重要武器。

腫瘤逃脫免疫打擊的“本事”

1.免疫監視

免疫系統好似守護我們人體的軍隊。外界的細菌和病毒如同外來入侵的敵人，機體內部的細胞可突變為腫瘤，如同叛徒，免疫系統可以起到對外御敵、對內維穩的作用。免疫系統中的T淋巴細胞，如同特種兵部隊，當發現“敵人”“叛徒”后，分化為效應T細胞與記憶T細胞。前者執行細胞的殺傷任務，而后者有超強的記憶，記錄下這次任務的“目標”，當同一“目標”重復出現時，再次分化出效應T細胞，能快、準、狠地消滅目標。這就是腫瘤治療的基本學說——腫瘤免疫監視學說。

2.免疫逃逸

但為什么我們的免疫系統會對腫瘤束手無策呢？罪魁禍首是腫瘤有免疫逃逸的本事。狡猾的腫瘤細胞，為了能在人體免疫系統的防御中活下來，采用了一些策略來逃脫。主要有下面兩種策略：

第一，“偽裝術”。腫瘤細胞將自己“偽裝”成正常細胞，即阻止了T細胞接受腫瘤細胞表面的腫瘤抗原（腫瘤細胞的一種特異標記），使T細胞將腫瘤細胞誤認為正常細胞，從而成功逃脫T細胞的“追殺”。

第二，“迷魂術”。腫瘤細胞在被T細胞識別、“認出”后，阻止了T細胞使用“武器”，即正常分泌出能夠殺死腫瘤細胞的抗體，誘導T細胞逐漸步入死亡。

可見在腫瘤免疫中，最主要的參與者和執行者之一，就是T淋巴細胞。因此，依靠各種方式，激活T淋巴細胞對腫瘤的免疫反應，達到治療腫瘤的目的，是大多數免疫療法的主要方向。

基于T淋巴細胞的腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞療法、癌癥疫苗。日前，三大方向研究火熱，尤其是免疫檢查點抑制劑，攻克的適應證正不斷擴大，并逐漸從二線治療用藥向一線進發。

腫瘤免疫治療藥——檢查點抑制劑

什么是免疫檢查點抑制劑？

免疫檢查點是在人體免疫系統中起抑制作用的分子，可防止T細胞過度激活而損傷正常組織。

免疫檢查點抑制劑是針對相應的免疫檢查點研發的一些單抗類藥物，可以阻斷“檢查點”對T細胞的抑制，恢復T細胞的殺傷功能。

目前，市場上主要的檢查點抑制劑包括程序性細胞死亡蛋白受體1（PD1）和程序性細胞死亡蛋白配體1（PDL1）、靶向毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）等。

常見不良反應及應對措施有哪些？

免疫檢查點抑制劑與其他抗腫瘤藥物一樣，在表現出明確療效的同時，也會伴隨出現各種各樣與其作用機制相關的獨特的不良反應，稱為免疫治療相關不良反應（irAEs）。

大多數免疫治療相關不良反應程度較輕。除內分泌器官不良反應可長期存在外，大部分不良反應可逆轉，或僅為暫時性反應。比較常見的不良反應及中位發生時間見表一及右圖。

患者在首次用藥時需有家屬或照顧者陪護，并應遵照醫囑進行相關不良反應項目的定期監測。

過繼性細胞治療中的“明星”——CAR-T療法

過繼性免疫細胞治療，是指從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤或激發機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞的目的。該療法主要包括NK、LAK、DC、CIK、CTL、TIL、TCR-T、CAR-T等幾大類。其中，CAR-T細胞治療技術則是其中發展最迅速、處在前沿的免疫治療方法。

CAR-T細胞治療，是從患者體內提取T細胞后，在體外，在T細胞身上裝上能夠識別腫瘤細胞的一個“火眼金睛”，也就是我們說的CAR，然后成為CAR-T細胞以后，進行大量的擴增，最后把CAR-T細胞再回輸給患者。目前，人們認為CAR-T細胞療法有望治愈部分難治復發的B細胞淋巴瘤患者。

在CAR-T細胞治療過程中也會產生多種毒副反應，最常見的是細胞因子風暴，這也是免疫細胞治療所特有的。CAR-T細胞輸注到患者體內后，免疫系統會被激活釋放出大量的細胞因子。細胞因子在殺滅癌細胞過程中用力太猛，不僅傷及無辜，還傷及友軍。細胞因子風暴引起的癥狀非常廣泛，輕重不一，從輕微的感冒癥狀到多臟器功能衰竭均可發生。

（編輯 李君）