4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的合成及其熒光性質研究

解 海，胡青青，張 磊，李 吉，劉 文，荊補琴

(1.山西大同大學化學與環境工程學院，山西大同 037009；2.山西大同大學醫學院，山西大同 037009)

噁唑環結構單元廣泛存在于自然界、合成中間體、藥物分子中，表現出良好的抗癌[1]、抗HIV-1[2]、抗過敏[3-6]等藥理活性。如化合物A[2]是HIV-1 轉錄抑制劑，IC50值達0.03 μmol/L，可能成為一種抗病毒藥物的先導化合物。噁唑衍生物還可以作為熒光探針及生物標記物[7-9]，在生物或超分子體系中表現出很好的光學性質，如化合物B的苯并惡唑環中的氮和苯酚中氧原子與鎂離子配位，形成平面配合物，這種共面性使熒光增強，使得化合物B可用于檢測鎂離子的熒光探針。見圖1。

圖1 含噁唑環結構單元的化合物A和B的化學結構式

Aza-wittig反應有原料易得、條件溫和、操作簡便的特點，已作為一種高效構建碳氮鍵的方法，在雜環合成的方法學研究中發揮了重要的作用。以前我們報道了一些通過烯基疊氮類化合物發生Aza-wittig反應合成各類雜環的新方法[10-14]。本研究利用簡單容易合成的原料[15]，通過發生連續的Staudinger 反應、分子內Aza-wittig 反應和雜環芳構化反應，一鍋合成了4-苯基-4-(2-氯苯基)噁唑，該方法無需分離中間體、操作簡單。

1 材料與儀器

1.1 材料

主要試劑有甲苯 (C6H5CH3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、三乙胺(NEt3)、乙酰氯(CH3COCl)、石油醚，三苯基磷、無水硫酸鈉，均為國產分析純；甲苯、二氯甲烷用CaCl2干燥1 周使用，三乙胺(NEt3)重新蒸餾使用。測試熒光性質所用溶劑為色譜純試劑，水為去離子水。

1.2 主要儀器

X-4型熔點儀（北京第三光學儀器廠），溫度計未校正；PE-983 紅外光譜儀（Perkin.Elemer 產品）；PE-983 紅外光譜儀（美國Perkin.Elemer 公司）；Varian Mercury 600 型600 MHz 核磁共振儀(1H:600 MHz；13C:150 MHz，美國瓦里安有限公司)；FinniganTrace 質譜儀（美國Thermo 公司）；Vario EL III 元素分析儀（德國Elementar 公司）；Scinco S-3100 UV-分光光度計（韓國Scinco 公司）；FluoroMax-3-P 分光光度計（法國Jobin Yvon公司）。

2 實驗過程

2.1 合成路線

反應以疊氮醇為起始原料，和2-氯苯甲酰氯在三乙胺為催化劑和縛酸劑的條件下反應，得中間體疊氮酯1，中間體1 再經三苯基磷處理，發生Staudinger反應得膦亞胺，該中間體無需分離，連續發生分子內Aza-wittig 反應和雜環芳構化反應，一鍋合成2，4-二取代的噁唑。合成路線見圖2。

圖2 2-甲基-4-(44-氯苯基)-5-苯基噁唑的合成路線

2.2 化合物1的合成及表征

在100 mL圓底燒瓶中加入烯基疊氮醇(10 mmol，1.75 g)，25 mL CH2Cl2作溶劑，保持反應溫度在-5℃，向反應瓶中慢慢滴加重新蒸餾過的鄰氯苯甲酰氯(10 mmol,0.75 g)，之后在冰水浴條件下向反應瓶中以每秒2～3 滴的速度緩慢滴加三乙胺(15 mmol,2.1 mL)，然后在冰水浴條件下繼續攪拌反應0.5 h，撤掉冰水浴，在常溫下繼續攪拌，直至用薄層色譜（TLC）監測反應完成。將反應液緩慢倒入冰水中，用20 mL CH2Cl2萃取3 次，再用飽和食鹽水洗滌萃取1次，萃取液用少量無水NaSO4干燥1h，抽濾掉NaSO4，在旋轉蒸發儀上減壓旋走CH2Cl2，暗紅色殘液經過硅膠短柱(洗脫液：V石油醚∶V乙醚＝9∶1)，后處理得到黃色固體疊氮酯1，質量為2.44 g，產率78%，熔點92～94 ℃，1HNMR(CDCl3,600 MHz)：7.28～8.33（m,9H,Ar-H）,6.04(s,1H,=CH),5.21(s,2H,CH2)。

2.3 化合物4的合成及表征

在100 mL圓底燒瓶中加入烯基疊氮酯(5 mmol,1.57 g)，25 mL 甲苯溶解。在常溫條件下向反應瓶中分批次加三苯基膦(5 mmol，1.31 g)，常溫下反應1.5 h，用薄層色譜（TLC）監測反應完成。不經過分離，將反應體系置于120 ℃油浴中回流攪拌6 h，TLC監測反應完畢，用旋轉蒸發儀減壓旋走甲苯溶劑，殘液過硅膠短柱(洗脫液：V石油醚∶V乙醚＝7∶1)，得到2，4-二取代噁唑4，該物為紅色固體，質量0.81 g，熔點103～104 ℃，產率65%。1HNMR(CDCl3,600 MHz):7.14～7.97(m,9H,Ar-H),6.77(s,1H,=CH)，5.35 (s,2H,CH2)；13CNMR(CDCl3,150MHz):32.8,123.5,123.9,126.6,126.9,128.5,128.7,129.4,132.8,136.3,137.8,142.9,148.3,159.4；MS:m/z(%)=269(48,M+),234(2),141(29),139(100),77(23)。C16H12ClNO 元素計算值:C,71.25；H,4.48；N,5.19；實測值C 71.46,H 4.64,N 4.96。

3 結果與討論

合成的中間體和目標化合物均經過1HNMR、13CNMR、質譜和元素分析表征。通過解析中間體和目標化合物的1HNMR 譜圖可知：芳氫的化學位移在7.19～8.33之間；關環后噁唑環中的氫原子受氧原子的影響，其化學位移在6.77，芳構化后特征的亞甲基的化學位移在5.35，為單峰。通過1HNMR 譜圖，我們進一步驗證了其發生芳構化的反應歷程。通過解析4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的13CNMR 譜圖可知：亞甲基的特征峰在32.8；其他化合物的碳峰也可以找到應有的歸屬，得到合理的解釋。EI-MS譜圖中，合成的目標化合物的分子離子峰和碎片峰都能夠得到合理的歸屬和正確的解釋。

4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑為芳環取代的噁唑，存在共軛體系，噁唑和取代的苯環為剛性共平面結構，具有熒光性質。我們通過“參比法”測量了化合物3和4的熒光量子產率。

4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的量子產率根據以下公式計算所得：

公式中Φ表示待測物的量子產率；F為熒光強度面積；A為激發波長處的最大吸光度值；n為溶液的折射率，下標的s和r分別代表標準物質和待測樣品（公式計算要求：激發波長處的最大吸光度A不大于0.05）。

選擇標準物質苯酚為參照，25 ℃時，其量子產率為0.14，化合物4 采用紫外定波長測量法，確定激發波長為378 nm，在該條件下，其量子產率計算得0.29。

通過熒光性質實驗，我們發現4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑結構中，因噁唑環和苯環因間隔有一個亞甲基，噁唑環不能和苯環共平面，不能形成共軛體系，苯基對整個噁唑環的熒光發光基本沒有貢獻。而且，4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑中的另一個氯代苯環與噁唑環形成共軛體系，增大了噁唑環的共軛體系，對熒光強度有貢獻。結果顯示，4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑的熒光量子產率較參比物苯酚的大，其量子產率為基準物質苯酚的2倍左右。

4 結論

利用簡單易得的原料，通過連續的Staudinger反應、分子內aza-wittig 反應和芳構化反應，合成了4-苯基-2-(2-氯苯基)噁唑。采用“參比法”研究了其熒光性能，其量子產率為0.29。通過改造噁唑環的取代基，進一步提高該類化合物的熒光量子產率，拓展其在熒光探針、生物標記以及在超分子體系中的應用。