肺功能異常對多發性骨髓瘤患者預后的影響

劉 喜，馮雅青，張利東，孟海濤

（大同市第三人民醫院血液科，山西大同 037008）

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性腫瘤，以貧血、溶骨病、腎功能不全、高鈣血癥和免疫缺陷為特征。MM患者的預后受到疾病的異質性影響，這種異質性不僅反映在各種替代標記物上，如ISS 分期、乳酸脫氫酶升高和高危細胞遺傳學；也反映在患者的特征上，如年齡和是否存在合并癥[1]。先前存在并發癥和器官功能障礙可能對治療選擇很重要，與骨髓瘤結局有關，導致這些患者亞群的早期死亡率較高。然而，在骨髓瘤開始治療之前，肺功能的評估并不是主要的初始評估。在回顧性研究中，肺部疾病的存在與更差的預后相關[2]，但沒有關于肺功能測試(Pulmonary function tests，PFTs)詳細評估的數據。本研究旨在評估肺功能異常對MM患者預后的影響。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選擇201501-201712 月在大同市第三人民醫院治療的60 例經病理活檢確診為MM 的患者。排除標準：①心肝腎功能不全患者；②單發性漿細胞瘤；③單抗遺傳病?；颊咂骄挲g為67.8 ± 8.5(30～75)歲，其中31 例為男性，29 例為女性患者。ISS 分期1/2/3 比例為3∶3∶4。20%患者存在高危細胞遺傳學，12%患者乳酸脫氫酶高于正常上限。54%吸煙，46%患者從不吸煙者；12%的患者報告有肺部疾病史(主要是慢性阻塞性肺病)。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 肺功能評估

在診斷和進行任何抗腫瘤治療之前，患者接受了PFTs。相同的醫生測試了所有患者。患者戴著鼻夾進行了肺活量、肺容積測定，單次呼吸測定肺中一氧化碳攝取量、最大呼氣及吸氣壓力。記錄患者的年齡、身高和體質量，用于計算參考值。

1.3 觀察指標

隨訪期為30 月。主要觀察隨訪期間患者的死亡情況。

1.4 統計學方法

數據處理采用SPSS 20.0 統計軟件，數據以均數± 標準差表示。生存曲線采用Kaplan-Meier 法估計。采用Cox 回歸分析MM 患者總生存率(Overall survival,OS)的獨立預測因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者肺功能評估

33 例(55.0%)患者的PFT 正常，14 例(23.3%)表現為限制性呼吸，11例(18.3%)表現為阻塞性呼吸，2 例(3.4%)表現為混合性呼吸。吸煙者與從未吸煙者異常呼吸頻率無統計學差異。平均用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)為86.5% ± 10.4%，1 秒用力呼氣量(Forced expiratory volume in 1 s，FEV1)為86.6%±11.2%，最大呼氣流量(Peak expiratory flow，PEF)為72.5% ± 9.8%，一氧化碳擴散量(Carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)為78.8%±9.0%，功能剩余量(Functional residual capacity，FRC)為139.7%±15.7%，總肺容量(total lung capacity，TLC)為104.1%±11.6%，剩余量(Residual volume，RV)為146.3% ± 15.3%，最大呼氣/ 吸氣壓力(Maximalexpiratory/inspiratory pressures，Pe/Pi)為42.1% ± 5.6%和69.4% ± 8.5%。FVC、FEV1、PEF、DLCO、FRC、TLC、RV和Pe/Pi與年齡、貧血、高鈣血癥和性別有關，但與血清乳酸脫氫酶升高或高危細胞遺傳學無關。

2.2 Kaplan-Meier曲線分析

為了確定臨床上有用的截點值，我們明確PEF＜65%的截點值可以區分OS。此外，DLCO＜65%也與OS相關。在PFTs中，這兩個指標與OS的相關性最強，并進一步用于分析(圖1)。

圖1 Kaplan-Meier曲線分析

2.3 Cox回歸分析

我們進行了多變量分析，結果顯示ISS-3 和PEF＜60%和DLCO＜65%是OS的獨立預后因素(表2)。

表2 多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究主要評估肺功能對MM預后的價值，并顯示PFTs 可以提供獨立于任何骨髓瘤相關因素和患者年齡的預后信息。我們發現近50%的PFTs 異?；颊呒韧鶝]有明確的肺部疾病診斷，也沒有接受任何肺部指導治療；然而，即使是未確診的肺疾病存在也會對MM 預后產生影響。先前的研究表明，先天性肺病是MM患者OS的陰性預測因子。Kleber等人在單變量分析中，確定中度或重度肺病、腎功能損害和年齡是MM 患者OS 的最重要變量[3]。Mohammadi等人進一步證明，既往的心血管、腦血管、慢性肺、腎疾病或癡呆與更高的全因死亡率和骨髓瘤特異性死亡率相關，與年齡無關[2]。然而，正如我們評估所揭示的，有許多MM 患者肺功能異常，但他們沒有報告以前的肺部疾病史；因此，肺功能異常的影響可能被相對低估。這并不奇怪，因為有相當比例的嚴重肺病患者沒有既往的肺病病史，而且只在肺活量測定中發現[4]。在移植患者中，對PFTs 的評估是一種標準做法，移植前DLCO≤60%可以識別出干細胞移植預后差和嚴重并發癥的高?；颊遊5]。然而，在MM患者中，至少不是在移植期或不是移植候選者的患者中，對肺功能的詳細評估并不是標準的做法。

PFTs 異常對患者預后的影響出人意料。肺功能異常影響骨髓瘤預后的機制可能有直接或間接的原因。肺功能異常的患者可能更容易受到感染，而感染可能會延遲治療或導致死亡：肺炎等肺部并發癥是骨髓瘤患者的主要死亡原因之一[6]。在我們的患者中，一些早期死亡與不明來源的肺部感染或敗血癥直接相關。我們發現PEF 和DLCO 是2 個與OS關系密切的指標。PEF與氣道的大小、呼氣肌的力量和肺組織順應性有關；DLCO 反映肺泡膜厚度、紅細胞壓積水平、心輸出量以及通氣與灌注區域分布的不均勻性。

總之，本研究表明，肺功能不全影響MM 患者的預后和生存率。許多患者在診斷骨髓瘤時有未確診的肺病，這對他們的預后有不利影響。