阿帕替尼聯合經肝動脈化療栓塞術治療老年中晚期原發性肝癌臨床觀察

李風成 程君 譚林 高學武 王金玲 徐靜 李莎莎 姜寧

我國是原發性肝癌(primary liver cancer，PLC) 的高發國，由于缺乏早期診斷，確診的病人絕大部分為中晚期，僅有不到20%的病人可行根治性切除[1]。因此研究安全有效的局部治療方法對廣大病人具有重要意義。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前公認的一線局部療法[2]，但由于病人存在血供情況不同、血管畸形、動-靜脈瘺等個體差異，再加之病灶數目、大小、肝功能分級、有無門靜脈癌栓等情況導致TACE在不同的病人中療效存在很大差異，且TACE術后腫瘤易生成新生血管或復發，因此聯合治療可能會達到更好的效果。阿帕替尼是我國自主研制的小分子酪氨酸激酶抑制劑，國家食品藥品監督管理局(CFDA)于2014年批準其作為二線抗腫瘤藥物[3]，在食管-胃結合部腺癌、晚期胃腺癌治療失敗病人的治療中，顯示出了較好的抑癌效力，但對PLC中晚期病人治療的報道較少。本研究應用阿帕替尼與TACE聯合治療71例PLC中晚期病人，對療效和安全性進行觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性入選我院2017年12月至2018年12月肝癌TNM分期ⅢA和ⅢB期的PLC病人152例，根據治療方法分為2組，對照組81例采用TACE治療，男52例，女29例，年齡60～70歲，平均(66.8±6.9)歲；觀察組71例采用TACE聯合阿帕替尼治療，男46例，女25例，年齡60～71歲，平均(67.3±7.4)歲。2組年齡、病灶直徑(多發病灶以各病灶最大徑和)、卡氏(KPS)評分、TACE治療次數、TNM分期、Child-Pugh分級、性別構成差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人一般情況比較

1.2 納入及排除標準 本研究經醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：(1)所有病人符合國家衛計委頒布的PLC診療規范(2017年版)臨床診斷標準或經病理穿刺確診為PLC，TNM分期ⅢA、ⅢB期的初治病人；(2)KPS評分>80分，肝功能Child-Pugh分級A級、B級，預計生存期>3個月；(3)無TACE治療禁忌證，無治療藥物過敏史;(4)病人對本研究知情同意。排除標準：(1)合并門靜脈癌栓及其他惡性腫瘤；(2)伴心力衰竭、心律失常、腦出血、心肌梗死等嚴重心腦血管疾病者；(3)有明顯的腎功能損害者。

1.3 方法

1.3.1 對照組:行TACE術，術前完善相關檢查，充分做好術前準備，2%利多卡因局部麻醉后采用Seldinger法穿刺股動脈，造影定位確定腫瘤供血動脈后，超選擇將微導管插入病灶各滋養供血動脈，注入50 mg奧沙利鉑+30 mg表柔比星+5～25 mL碘化油(根據腫瘤直徑計算碘化油用量，3～5 cm加入5～10 mL；5～10 cm加入10～25 mL)+造影劑混合乳化劑。最后注入液態碘化油栓塞，造影顯示血供動脈血流停滯或明顯減慢為栓塞終點。術畢拔管壓迫止血，加壓包扎穿刺點，穿刺側肢制動6 h，術后3 d大量補液，常規予抑酸護胃、止吐、護肝等對癥治療，2個月1次，治療終點為不良反應無法耐受或腫瘤進展。

1.3.2 觀察組:TACE治療同對照組，于術后第4天開始口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140105)，初始劑量500 mg/d，服用1～2周后根據不良反應和耐受情況調整劑量，其中16例有明顯不良反應病人減量至250 mg/d，1～3周后不良反應降級或消失逐漸增加至原劑量。服藥時間至下一周期TACE治療前4 d停藥，TACE術后第4天繼續服用，治療終點為不良反應無法耐受或腫瘤進展。

1.4 觀察指標 (1)病人均于首次TACE術后3、6、12個月行增強CT檢查，根據結果評價療效；(2)生存期：病人均門診隨訪，隨訪至2019年5月或終點事件死亡，記錄病人生存期；(3)不良反應：記錄2組病人治療期間不良反應，包括病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、腹瀉、發熱、疼痛、惡心嘔吐等。

1.5 療效判定 完全緩解(CR)：CT檢查提示靶病灶均無動脈期增強；部分緩解(PR)：CT檢查提示靶病灶動脈期增強，但病灶直徑總和縮小>30%；疾病穩定(SD)：CT檢查提示靶病灶動脈期增強，但病灶直徑總和縮小≤30%，或增大≤20%；疾病進展(PD)：CT檢查提示靶病灶動脈增強期，病灶直徑總和增大>20%，或有新生病灶及病人死亡。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例數×100%。

2 結果

2.1 2組ORR比較 觀察組和對照組TACE術后3個月ORR差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組術后6、12個月 ORR均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組病人ORR比較(n,%)

2.2 2組生存期比較 觀察組中位生存時間為17.09個月，對照組中位生存時間為12.65個月，2組生存曲線差異有統計學意義(χ2=7.126，P=0.006)。見圖1。

圖1 2組病人Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 2組不良反應發生率比較 觀察組病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉發生率均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。2組骨髓抑制、發熱、疼痛、惡心嘔吐發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組病人不良反應發生率比較(n,%)

3 討論

血管生成是腫瘤細胞增殖和轉移的重要環節。PLC的血供約75%為肝動脈，另有25%的腫瘤涉及異位血管供血[4]，因此包膜內部分門靜脈供血、腫瘤邊緣及直徑過大腫瘤病灶在TACE術后難以完全壞死。殘存的腫瘤細胞增殖需大量的氧氣和營養物質，由此可引起局部組織氧缺乏，可導致腫瘤生成新的血管，以克服缺氧和氧化應激引起的依賴性氧能源產生不足的問題。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和乏氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)是調控生成新生血管的關鍵因子[5]。動物實驗研究證實，VEGF在低糖及缺氧缺血環境中分泌均會增加，且VEGF可增加血管的通透性，利于腫瘤轉移[6]。多項研究發現，TACE術后殘留腫瘤組織,血清VEGF和HIF-1α水平均會升高[7-8]，說明TACE術后會加重腫瘤內部缺氧，促進新生血管生成，對腫瘤增殖有促進作用。另外TACE術后側支循環代償性形成也可能增加殘留腫瘤的增殖、復發、轉移風險，使治療變得困難，并影響病人預后。

針對TACE術后血管內皮生長因子受體(VEGFR)表達的增加及PLC的血管生成機制，理論上講采用血管生成抑制劑與TACE聯合具有協同作用，可提高療效。阿帕替尼可競爭性高度抑制VEGFR-2的ATP結合位點，主要作用靶點為VEGFR-2/KDR，可阻止其與VEGF結合，抑制新生血管生成。體外和體內試驗均顯示了阿帕替尼有出色的抑癌作用。本研究結果顯示，觀察組TACE術后3個月ORR為61.97%，略高于對照組的56.79%，雖然差異無統計學意義，但其療效在中長期逐漸顯現；觀察組術后6、12個月ORR分別為59.15%、39.44%，均高于對照組的48.15%、11.11%，且觀察組中位生存時間明顯長于對照組。說明阿帕替尼與TACE聯合可產生協同作用，從而更好地發揮抗腫瘤作用，增加抗腫瘤的療效，可為中晚期PLC病人提供更多選擇。

化療藥物均具有細胞毒性作用，本研究TACE采用第三代鉑類奧沙利鉑+表柔比星方案。奧沙利鉑較之前二代鉑類化療藥物的作用機制相同，但其與大多數化療藥物具有協同作用，適合聯合應用，且不良反應更小[9]。奧沙利鉑+表柔比星方案的不良反應主要是骨髓抑制、發熱、惡心嘔吐，但病人均可耐受。聯合阿帕替尼治療后，觀察組不良反應明顯增加，其中病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉發生率分別為60.56%、49.30%、33.80%、25.35%，均顯著高于對照組，與相關文獻報道基本相符[10]。出現上述不良反應的原因可能是阿帕替尼為高選擇性VEGFR抑制劑，在抗血管生成的同時會抑制自身血管的擴張效應，使血管退化致外周血管阻力增加，從而引起病理性血壓升高。同時阿帕替尼在抑制VEGF的同時會損傷腎小球上皮和內皮細胞，產生蛋白尿。

綜上所述，阿帕替尼聯合TACE治療中晚期PLC可提高療效，延長病人生存期，雖然一些不良反應發生率增加，但病人獲益更大。而且相關不良反應可能提示病人VEGFR對阿帕替尼靶向治療的敏感程度，因此鼓勵病人堅持治療以獲得更好的療效。