U-Net深度學習模型對DCE-MRI上乳腺腫塊自動分割和定位的準確性分析

馬明明，姜原，劉義，謝輝輝，張靖遠，王祥鵬，劉偉鵬，張曉東，秦乃姍，王霄英

乳腺癌目前已是女性最常見的惡性腫瘤。DCE-MRI的軟組織分辨力高，對血供豐富的腫塊型乳腺癌的檢出率很高，此型乳腺癌的主要DCE-MRI表現：明顯強化的腫塊；邊緣不規整，有毛刺，周邊可有衛星灶；較大者可有壞死，可合并皮膚受侵、乳頭回縮、腋窩淋巴結轉移等；動態增強曲線為流出型。DCE-MRI不僅可用于乳腺癌的篩查和診斷，還能應用于對乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)的療效評估。在NAC多個療程的治療過程中，需要不斷評估治療效果，主要方法是在DCE-MRI圖像上測量腫瘤強化區域的徑線，根據徑線變化來評價腫瘤對NAC的反應[1-2]。因此在DCE-MRI圖像上準確測量強化腫塊的徑線、且在各次檢查中保持測量方法的一致性是非常重要的。但是，精確測量乳腺內的所有強化病灶有一定操作難度：通常情況下，醫師人工測量的一致性欠佳，存在個體間和個體內差異；此外，同一患者的圖像上有多個腫瘤病灶時，醫師通常僅選擇最大的病灶進行測量，很少能做到對多發小病灶全部進行測量。如能研發相關軟件來自動測量DCE-MRI圖像上乳腺腫瘤的體積及徑線，不僅能減輕醫師的工作強度、縮短報告時間，還能提高測量的一致性和精準性。

自上世紀70年代以來，計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)系統在乳腺影像學檢查中逐漸得到廣泛應用[3-4]，但其仍有一定缺陷。近年來以深度學習為代表的人工智能(artificial intelligence，AI)相關技術已逐步應用于乳腺癌的輔助影像診斷，有望提高對乳腺癌的影像診斷效能及測量準確性，但將深度學習的結果整合到臨床實際工作流程中的相關研究尚較少。本研究中基于DCE-MRI圖像上乳腺的腫塊性病灶來訓練深度學習模型，使其能進行乳腺腫塊的自動分割、定位和體積測量，并將相關結果自動導入結構化報告中，旨在將AI技術植入到臨床工作流程中以提高診斷效率和效能。

材料與方法

本研究經本院醫學倫理審查委員會的批準，按照本單位AI項目研發規范開展工作。

1.用例定義

根據本單位AI項目管理方法，首先定義研發DCE-MRI中腫塊性病灶分割和定位的AI模型用例(Use Case)。包括：AI模型ID、臨床問題、場景描述、模型在實際工作中的調用流程、模型輸入和輸出數據的結構等。分割模型的目標對象定義為：DCE-MRI圖像上呈明顯強化的局灶性腫塊病灶。AI模型的預測結果自動填寫入結構化報告中，該報告模板是基于BI-RADS指南制定的[5]，AI模型提供的數據包括腫塊病灶的大小(三維徑線和體積)及位置(圖1)。

2.研究隊列的建立

回顧性搜集本院PACS系統中2015年2月1日-2016年12月31日經病理確診為乳腺癌并擬行新輔助化療的連續病例的資料。納入標準：①乳腺癌住院患者，有DCE-MRI圖像；②已進行活檢但尚未治療；③在本院行1.5T乳腺MRI增強掃描，且圖像質量滿足診斷要求；④影像科醫師在閱片時發現了乳腺腫塊并在診斷報告中明確描述了腫塊的大小。排除標準：①病理或臨床資料不完整；②乳腺癌化療或手術后；③圖像質量不合格；④在DCE-MRI圖像上表現為非腫塊樣乳腺病灶(如點狀強化或非腫塊樣強化等)；⑤影像科醫師未在報告中明確描述腫塊大小。

最終共納入符合條件的患者88例，均為女性，年齡22～67歲，平均(34.8±10.4)歲。其中左乳單發腫瘤51例，右乳單發腫瘤34例，左乳多發腫瘤2例，雙乳多發腫瘤1例。超聲引導下乳腺腫塊活檢病理結果：浸潤性導管癌70例，導管內原位癌11例，小葉原位癌3例，乳腺粘液癌1例，乳頭狀癌1例，浸潤性大汗腺癌1例，乳腺葉狀腫瘤1例。

3.MRI檢查方法

使用GE Signa Excite HD 1.5T磁共振掃描儀和4通道雙穴乳腺相控陣線圈行乳腺DCE-MRI檢查，常規掃描方案如下。橫軸面短TI反轉恢復(short TI inversion recovery，STIR)序列和T2WI：TR 3991.0 ms、TE 70.6 ms；橫軸面雙回波T1WI：TR 3.9 ms，TE 2.2和1.1 ms；橫軸面DWI：單次激發EPI序列，TR 6000.0 ms，TE 52.5 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，視野32 cm×32 cm，矩陣256×256，b=1000 s/mm2，掃描時間80 s。增強掃描采用橫軸面乳腺容積成像(volume imaging of breast，VIBRANT)序列，TR 3.9 ms，TE 1.7 ms，層厚1.4 mm，層間距0 mm，視野36 cm×36 cm，矩陣320×320，每個時相掃描時間55 s，共掃描9個時相；使用高壓注射器經靜脈注射Gd-DTPA，劑量0.2 mmol/kg，注射流率2.0 mL/s。隨后以相同流率注射20 mL生理鹽水[2]。

4.圖像標注

將乳腺MRI掃描的原始DICOM圖像轉換為NiFTI格式，使用ITK-SNAP軟件完成標注。由一位影像科醫師帶領標注小組對雙側乳腺進行標注，標注范圍：前至乳腺皮膚，后至胸壁肌肉前方，兩側至腋窩，包括乳腺、纖維組織、脂肪組織。由1位影像醫師根據病理結果對腺體內腫塊進行標注，并由2位乳腺影像專業的醫師進行審核。標注規則如下：①在DCE-MRI增強后的第3期圖像上標注；②標注病灶均為已進行穿刺、病理證實為乳腺癌的腫塊；③對乳腺多發病灶者，標注其中徑線最大的1個腫瘤，其余病灶不標注；④標注乳腺病灶邊緣應盡可能精準。

5.模型訓練

模型訓練采用序貫方法，先分割雙側乳腺，再分割病灶。訓練分割乳腺病灶的模型時，將88例數據隨機分為訓練集(train set，70例)，調優集(validation set，9例)和測試集(test set，9例)。輸入數據為256×256的圖像和標注，輸出數據為模型預測結果。圖像擴增方法包括平移、旋轉、左右鏡像和隨機噪聲等。

訓練U-Net深度學習模型對DCE-MRI圖像上乳腺及乳腺內強化腫塊進行分割[6]，硬件為GPU NVIDIA Tesla P100 16G，軟件包括Python3.6、Pytorch 0.4.1、Opencv、Numpy和SimpleITK。使用Adam作為訓練優化器。模型訓練時1次迭代所使用的樣本量(batch size)設定為10，學習率(learning rate)為0.0001，共訓練30次(epoch)。

6.模型評價

對U-Net深度學習模型的客觀評價指標為測試集的Dice相似性系數(Dice similarity coefficient，DSC)值，計算公式如下：

(1)

其中，X和Y分別代表專家依據病理結果標注的癌灶區域和模型預測區域內所包含的像素集。

對模型的主觀評價是由2位乳腺影像診斷專家共同完成，評估方法：對分割模型預測出的“假陽性”區域做出判斷，如是否為癌周圍子灶、雙乳強化小結節等。子灶指與目標癌灶在同一象限內的多個病灶，且徑線>5 mm，考慮來源于同一腫瘤。

7.模型預測結果的輸出

使用最小體積包圍盒算法輸出乳腺腫塊的三維徑線，每個腫塊以模型所預測的所有陽性體素的體積為該腫塊的總體積[7]。對腫塊徑線最大值>5 mm的區域進行定位。軟件將模型預測結果包括乳腺腫塊的大小和位置等相關信息自動填寫到結構化報告中，并提供關鍵圖像(圖1)。

8.統計學分析

使用SPSS 22.0及Prism 8軟件進行統計學分析。計量資料以中位數(上、下四分位數)來表示，采用非參數檢驗中的Wilcoxon符號秩和檢驗比較軟件自動測量與醫師手工測量結果間的差異，以P<0.05為差異有統計學意義。使用Bland-Altman散點圖評估兩種測量結果間的一致性。

結 果

1.模型對乳腺病灶分割效果的評價

在測試集的9個乳腺病灶中U-Net模型共檢出7個，敏感度為77.8%(7/9)，以病灶為單位平均DSC為0.85。未檢出的2個病灶(圖2～3)，1個腫塊內有明顯壞死，另1個有顯著背景實質強化(background parenchymal enhancement，BPE)。

在測試集中模型預測出16個非標注區域，其中10個為乳腺內強化小結節(圖4)，4個為乳腺癌灶周圍子灶(圖4)，2個為明顯強化的乳腺表面增厚的皮膚及乳頭(圖5)。

2.模型對乳腺病灶測量效果的評價

在全部數據中所有配對樣本的差值呈非正態分布，因此對變量采用Wilcoxon符號秩和檢驗。將軟件自動測量與影像報告中放射科醫師手工測量的83個乳腺病灶的徑線進行比較，詳見表1。對于乳腺病灶的左右徑，兩種方法測量結果之間的差異無統計學意義(P>0.05)；而對于乳腺病灶的前后徑和上下徑，兩種方法測量結果之間的差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 軟件自動和醫師手工測量的乳腺病灶的徑線 (mm)

運用Bland-Altman 散點圖分析顯示，兩種測量方法得到的乳腺病灶的左右徑、上下徑及前后徑的一致性均很高，僅有不到5%的數據位于95%置信區間之外(圖6)，其中以左右徑的測量結果一致性最好。兩種方法測量的左右徑的平均差異值為-0.35 mm，95%置信區間為-4.12～3.41 mm，并且差異值分布相對集中；而上下徑及前后徑的測量結果，95%置信區間分別為-11.90～8.64 mm和-9.81～13.43 mm，差異值相對較分散。

討 論

本研究中使用U-Net深度學習模型來分割DCE-MRI圖像上強化的乳腺腫塊，并測量腫塊的大小，旨在為NAC治療效果的評估提供重要信息。目前評估NAC療效的影像學指標主要是腫塊的大小及形態特征的變化，其中腫塊大小是最重要的客觀分析指標[8]。在乳腺MRI圖像上手工測量乳腺癌的大小有一定局限性，因此對自動分割和測量方法的探索是有益的，這是當前AI技術植入臨床工作的主要方向[9]。

本研究中使用的U-Net深度學習框架是一個經典的醫學圖像分割網絡，以小樣本數據探索自動獲得DCE-MRI圖像上乳腺強化灶的三維徑線，結果顯示模型對乳腺癌病灶分割的準確性與國內外研究結果相似[10-11]，說明2D U-Net對完成這個任務有較好的效能。在此基礎上，運用最小體積包圍盒(minimum volume bounding box)算法自動獲得乳腺病灶的徑線。這個概念在幾何學中，是N維點集的最小邊界或最小封閉框，是包圍全部點所在的最小度量單位(面積、體積或高維超體積)的盒。其計算腫塊邊界的邏輯可以認為與醫師手工測量的邏輯是相似的，即以腫塊的全部體素為點集，測量包含全部腫塊體素的包圍區域的最小徑線。所以理論上二者是可比的，在U-Net模型分割準確、樣本量足夠的情況下，程序輸出結果與人工測量值應該非常接近，本研究的實際結果也證明了這一點。目前這類研究已經有很多，如對胸部、腹部、盆腔和腦等臟器內病灶的分割[12-15]；且在多種性質的圖像上均可達到較好的效果，如X線、CT、MRI、FDG-PET等[16]。本研究與既往研究的主要不同是針對NAC患者的影像報告過程進行了優化，將測量值自動輸入到乳腺BI-RADS結構化報告中，來替代醫師的手工測量過程，提高了工作效率，尤其是可保證乳腺癌多次隨訪檢查時腫塊徑線測量的穩定性和一致性[17]。

本研究定義用例時，以“DCE-MRI圖像上呈明顯強化的乳腺腫塊”為分割目標，是根據疾病診斷需求和臨床經驗來定義的，但在實際研究過程中發現設定的這個目標是有缺陷的。在本研究中使用小樣本數據進行訓練的情況下，當病灶與背景差異顯著、且呈明顯均勻強化時，模型的分割效果很好；但是當病灶合并大面積壞死、或有顯著BPE時，模型的分割效果不滿意。此外，模型對明顯強化的乳頭、皮膚和淋巴結等組織存在過度識別。更需要指出的是，本研究中的入組病例是影像報告中明確描述了腫塊大小者，但在實際工作中，乳腺癌在DCE-MRI圖像上也可表現為非腫塊樣強化，由于這類病灶通常并無明確的邊界，且形態學差異較大，部分病例無法準確地測量其大小，因此這些病例被排除在本研究之外，如果增加了這部分病例，則模型訓練將更為復雜[18]。

應承認，本研究AI模型研發用例定義了簡單明確的情況，對臨床工作的復雜性考慮不足，當然這對于探索性研究是可接受的，但從臨床應用的角度則有明顯不足，這些問題都應在后續的模型訓練中加以改進。改進的方法除了增加更多訓練樣本，對輸入數據的定義、輸入圖像的質控、模型的任務也要分層，基于筆者有限的經驗，目前考慮采用多個AI模型序貫完成復雜的臨床任務是一種可行的方法。可能的解決方案如下：AI模型先對腺體成分和BPE進行分類，將有顯著BPE的致密型乳腺圖像與非顯著BPE的圖像分別輸入不同的AI模型執行后續診斷任務；再根據腺體內病變分布的模式進行分類，將具有彌漫性病變的圖像與只有孤立性腫塊的圖像輸入不同的AI分類、分割模型；將腺體分割的解剖信息與病灶分割的解剖信息整合在一起，把腋窩淋巴結、乳頭、皮膚病變與腺體內占位區分開來，等等。總之，筆者認為，通過序貫的多個AI模型，完成復雜臨床情況下不同圖像中病灶檢出和測量的任務，是模型迭代的方向。

本研究的數據標注是以病理結果為金標準的，對每例患者僅標注了穿刺病理證實的"一個"腫塊。當腺體內有其它腫塊時，由于未獲得穿刺活檢的結果，所以未進行標注，這是有一定缺陷的。首先，乳腺癌常有多灶性的情況，穿刺活檢時往往取樣于最大的、惡性表現最明顯的、最安全可獲及的區域，在臨床實際工作中不必要也不可能獲得所有病灶的穿刺結果。其次，有很多腫瘤周邊是有子灶的，這些子灶通常也不可獲得其病理結果。這樣就造成了標注的"真陽性"區域不完全的情況，理論上會影響模型訓練過程中的驗證結果。但在實際情況中，由于多灶性腫瘤、腫瘤周圍子灶的形態學特點與標注區域非常接近，經過訓練后，模型不僅學到了標注區域的腫瘤特征，也正確預測出了非標注區域里、有腫瘤特征的病變。本研究的結果證明，在特定的情況下，當目標是多灶性病變時，可以先挑選出最大、最顯著的那些病灶進行標注，經過初步訓練后，模型可預測出較小的其他病灶，然后經過修改標簽，得到更全面的標注區域，再進一步用于模型的迭代。在人工標注不可能窮盡所有病灶的情況下，這種標注和訓練方式是值得嘗試的。

本項目的一個主要特點是影像報告流程的優化。在"真實工作場景"前提下，自動分割和自動測量的模型有三方面的優勢：節省工作時間，保證一致性，提高對多發病灶中高風險病灶的關注。首先，將U-Net模型植入到臨床工作中，在結構化報告中自動填寫乳腺徑線的測量值，可節省醫生寫報告的時間。醫生測量徑線的過程中，要識別病變，找到合適的層面，并把測量值手工錄入到報告模板中相應的位置，顯然地，軟件自動測量節省醫生了的工作時間。其次，手工測量病灶的標準是主觀的，醫師個體內和個體間的差異會影響測量結果的一致性，軟件識別的一致性和穩定性則是有保障的。第三，對乳腺內多發小病灶進行測量時，通常會測量最大的一個病灶，其它稍小的病灶則會省略。以多發點狀強化為例，DCE-MRI上雙側乳腺內強化小結節表現為小于5mm的多發點狀強化，第5版BI-RADS將此類強化小結節歸為背景強化，若為不對稱分布，則更支持BPE，建議6個月后隨訪復查MRI，診斷為BI-RADS 3類[19]。但是當小結節的直徑>5 mm時，則有必要綜合考慮其性質，不能除外腫塊的可能性。AI模型可以精準測量體積，在多發點狀強化中識別出小的腫塊，引起醫師的關注，提高診斷的準確性和效率[20]。

本研究的局限性是非常明顯的。首先，本研究的病例數較少，影響結果的可靠性。本研究是小樣本探索性研究，僅是概念驗證(proof of concept，POC)，只有進行大樣本、多中心臨床研究，才能證明模型在臨床實踐中的效能，完成大量的、適應不同復雜情況的模型研發，且在模型研發不同階段進行不同性質的臨床驗證試驗[21]。其次，本研究對腫塊的分割是基于DCE-MRI圖像的，而多參數乳腺MRI(multiparametric breast MRI，mpMRI)對NAC的研究顯示，DWI等序列也對NAC的療效評價有一定幫助，因此將來可將DCE-MRI、DWI等多序列圖像對模型進行綜合訓練，如能進一步獲得病理、基因和臨床信息，形成整合的綜合臨床信息的輔助決策支持(clinical decision support，CDSS)，則更有臨床價值。最后，本研究是為NAC療效評價服務的，考慮到NAC治療后影像特征有變化，將來應對同一病例的多次隨訪結果進行模型訓練，對治療過程中不同時間點的圖像進行病灶識別、配準和比較，才能實現真正的療效自動評價。

(志謝：感謝北京賽邁特銳醫學科技有限公司張雖雖在結構化報告構建的貢獻，張穎靜、張靜、常燕等對圖像標注工作的貢獻)。