常規(guī)MRI和1H-MRS在新生兒期黃疸病情評(píng)估中的價(jià)值

康志雷，劉朝艷，馬永倩，李洋，張捷宇，張釗

新生兒黃疸是新生兒期常見(jiàn)疾病，在足月新生兒中約60%、早產(chǎn)兒中約80%在生后可出現(xiàn)不同程度的黃疸[1]。新生兒黃疸多為生理性，程度較輕，多在生后后2周內(nèi)自然消退，但病理性黃疸具有黃疸出現(xiàn)過(guò)早、上升程度較快及黃疸持續(xù)不退等特征。血清總膽紅素(serum total bilirubin，TSB)過(guò)度升高，尤其是間接膽紅素升高，影響神經(jīng)元突觸傳遞功能，造成細(xì)胞膜損害，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，最終可導(dǎo)致新生兒膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy，BE)[2]。膽紅素易沉積于腦神經(jīng)核團(tuán)，如蒼白球、丘腦基底核、腦干核等結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常，是新生兒期死亡及發(fā)生后遺癥的重要因素[3]。目前對(duì)ABE的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)(如有無(wú)抽搐、拒乳、肌張力和原始反射異常等)及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位等輔助檢查手段[4]。ABE在常規(guī)腦MRI上多表現(xiàn)為受損部位在T1WI上呈高信號(hào)，其中蒼白球區(qū)對(duì)稱性短T1信號(hào)為ABE的相對(duì)特征性表現(xiàn)，但依靠對(duì)T1WI上局部信號(hào)強(qiáng)度的判斷有時(shí)過(guò)于主觀，導(dǎo)致在診斷膽紅素腦病時(shí)假陽(yáng)性率較高，影響對(duì)ABE的早期診斷和治療[5]。近年來(lái)，磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)逐漸被應(yīng)用于ABE的早期診斷中，其可無(wú)創(chuàng)性研究活體器官的組織代謝和生化變化，可用于評(píng)估活體組織中膽紅素對(duì)腦組織能量代謝的影響[6]。本研究通過(guò)分析新生兒期黃疸患兒TSB與蒼白球T1WI信號(hào)強(qiáng)度及MRS相關(guān)代謝指標(biāo)的相關(guān)性，旨在提高對(duì)新生兒黃疸的影像診斷水平。

材料與方法

1.臨床資料

選取2018年10月-2019年7月本院新生兒科診治的100例高膽紅素血癥新生兒的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒出生時(shí)孕周≥35周，入院后第一診斷為高膽紅素血癥或ABE；②臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整；③家屬已簽署腦MRI和1H-MRS檢查知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒有先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常或非膽紅素腦病所致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷；②伴有其它系統(tǒng)的疾病，如新生兒肺炎等；③常規(guī)MRI和1H-MRS圖像不清晰或出現(xiàn)嚴(yán)重偽影。

100例中男46例，女54例；出生時(shí)33～39孕周，平均(38.1±1.5)孕周；黃疸出現(xiàn)時(shí)日齡1～15天，平均(7.2±2.1)天。黃疸病因：感染因素67例，母子血型不合21例，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏4例，原因不明8例。伴ABE者27例，無(wú)ABE者73例；ABE患兒中，警告期18例，痙攣期9例。參考2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)制定的《新生兒高膽紅素血癥診斷和專家共識(shí)》[7]，將所有患兒分為4組：輕度組(TSB<221 μmol/L)24例，中度組(221 μmol/L≤TSB<342 μmol/L)23例，重度組(342 μmol/L≤TSB<428 μmol/L)25例和極重度組(TSB≥428 μmol/L)28例。

2.檢查方法及數(shù)據(jù)分析

使用Siemens Verio 3.0T磁共振掃描儀。檢查前30 min經(jīng)鼻導(dǎo)管給予患兒水合氯酸溶液，劑量0.5～1.0 mL/kg，待患兒完全鎮(zhèn)靜后放置于掃描床上進(jìn)行MRI檢查。常規(guī)行橫軸面和矢狀面掃描，掃描序列包括T1WI、T2WI、DWI和1H-MRS。在T1WI上選擇蒼白球區(qū)、側(cè)腦室前角旁白質(zhì)區(qū)和側(cè)腦室后角旁白質(zhì)區(qū)作為ROI，采用Image-Pro6.0圖像處理軟件測(cè)量感興趣區(qū)及側(cè)腦室內(nèi)腦脊液的信號(hào)強(qiáng)度(signal intensity，SI)，并計(jì)算各ROI與腦脊液信號(hào)強(qiáng)度的比值，作為各ROI的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度(relative signal intensity，rSI)。MRS掃描采用二維多體素點(diǎn)解析波譜序列，以橫軸面T2WI為定位像，在雙側(cè)蒼白球區(qū)域設(shè)置波譜掃描的容積興趣區(qū)，定位完畢后進(jìn)行波譜采集，掃描時(shí)間約5 min。將波譜成像數(shù)據(jù)導(dǎo)入AW4.3后處理軟件，得到蒼白球區(qū)域所有體素的波譜曲線圖，計(jì)算各代謝物的峰下面積及各代謝物間的比值。本研究觀察的代謝物包括肌酸(creatine，Cr)、谷氨酰胺(glutamine and glutamate，Glx)、 N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-acetylasparate，NAA)、膽堿(choline，Cho)、肌醇(myoino-sitol，MI)、乳酸(Lactare，Lac)，計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr、MI/Cr和Lac /Cr。

表1 不同程度TSB升高組各ROI rSI的比較

表2 各組間1H-MRS上腦內(nèi)各代謝物比值的比較

表3 三組間rSI及Glx/Cr的比較

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)的比較釆用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)差異的比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK法q檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson線性相關(guān)分析法對(duì)TSB水平與蒼白球區(qū)域的rSI值和Glx/Cr的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.T1WI上各ROI的rSI 與TSB的相關(guān)性

不同程度TSB升高組各ROI的rSI及組間比較結(jié)果見(jiàn)表1。四組間蒼白球區(qū)的rSI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，極重度組蒼白球區(qū)的rSI顯著高于輕度、中度及重度組(q=14.689，P=0.000；q=5.765，P=0.000；q=5.569，P=0.000)，而輕度、中度及重度組間蒼白球區(qū)rSI的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。四組間側(cè)腦室前角和后角旁白質(zhì)區(qū)rSI的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，患兒血清TSB與T1WI上蒼白球區(qū)的rSI呈明顯線性正相關(guān)(r=0.645，P=0.000；圖1)。

2.各組1H-MRS上腦內(nèi)各代謝物的比較

TSB升高輕度、中度、重度組及極重度組1H-MRS上腦內(nèi)各代謝物比值及組間比較見(jiàn)表2。四組之間僅Glx/Cr的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，極重度組Glx/Cr明顯高于輕度、中度、和重度組(q=6.422，P=0.000；q=3.348，P=0.002；q=2.235，P=0.024)，并且各組Glx/Cr有逐漸增高的趨勢(shì)(圖2)，但輕度、中度和重度組之間Glx/Cr的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而四組間NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr和mI/Cr四項(xiàng)比值的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，患兒血清TSB與Glx/Cr呈明顯正相關(guān)(r=0.538，P=0.000；圖3)。

3.ABE患兒rSI和Glx/Cr的特點(diǎn)

警告期和痙攣期ABE患兒及無(wú)ABE患兒T1WI上各ROI的rSI及1H-MRS上蒼白球Glx/Cr的比較見(jiàn)表3。三組間蒼白球區(qū)rSI值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034<0.05)；進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，警告期和痙攣期ABE組的rSI值明顯低于無(wú)ABE組(t=2.111，P=0.038；t=2.137，P=0.036)，ABE警告期和痙攣期組間rSI值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.415，P=0.682)。三組間側(cè)腦室前角旁和后角旁腦白質(zhì)的rSI值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三組間蒼白球區(qū)Glx/Cr 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，ABE警告期和痙攣期患兒的Glx/Cr明顯高于無(wú)ABE組(t=11.347，P=0.000；t=8.854，P=0.000)，而ABE警告期與痙攣期組間Glx/Cr的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.135，P=0.894)。

討 論

新生兒高膽紅素血癥又稱新生兒黃疸，是新生兒期常見(jiàn)疾病。目前高膽紅素血癥以血清TSB水平為診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理的主要參考依據(jù)。新生兒期黃疸以間接膽紅素升高為主，間接膽紅素能夠穿過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致膽紅素腦病的發(fā)生。因此，定期監(jiān)測(cè)患兒膽紅素水平、評(píng)估患兒危險(xiǎn)因素、及時(shí)干預(yù)是防止黃疸患兒神經(jīng)系統(tǒng)損害和功能障礙的重要手段[8]。研究表明，新生兒期膽紅素腦病患兒的常規(guī)腦MRI上表現(xiàn)為T(mén)1WI上呈高信號(hào)改變，特別是雙側(cè)蒼白球區(qū)域?qū)ΨQ性高信號(hào)表現(xiàn)，其它區(qū)域如殼核、丘腦核和丘腦底核等也可出現(xiàn)信號(hào)升高的表現(xiàn)[9]。本研究中分析了不同膽紅素水平患兒蒼白球在T1WI上的改變，結(jié)果顯示TSB極重度升高組患兒蒼白球區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度明顯高于輕度、中度及重度升高組，而側(cè)腦室前角、后角旁白質(zhì)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度升高不明顯。目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能是膽紅素能選擇性沉積于蒼白球區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，進(jìn)而引起蒼白球區(qū)域局部膠質(zhì)細(xì)胞增生及神經(jīng)細(xì)胞的脫髓鞘反應(yīng)[10]。此外，TSB水平與T1WI上蒼白球區(qū)的rSI值呈明顯正相關(guān)，表明隨著患兒血TSB水平的升高，T1WI上信號(hào)有逐漸升高的趨勢(shì)，因而患兒TSB水平升高可能是新生兒黃疸患兒蒼白球信號(hào)升高的重要因素[11]。本研究中進(jìn)一步分析膽紅素腦病與非膽紅素腦病患兒蒼白球區(qū)域T1WI信號(hào)強(qiáng)度差異，結(jié)果表明膽紅素腦病患兒蒼白球區(qū)域T1WI信號(hào)強(qiáng)度明顯升高，因而蒼白球T1WI高信號(hào)可能是膽紅素腦病的特征性改變，有助于膽紅素腦病的早期診斷及治療。但新生兒蒼白球T1WI的高信號(hào)改變也與患兒胎齡小、合并窒息史、新生兒缺血缺氧腦病及低血糖等因素有關(guān)[12]，因而在臨床診斷過(guò)程中，需排除可能導(dǎo)致蒼白球區(qū)域T1WI信號(hào)增加的危險(xiǎn)因素或疾病，降低診斷的假陽(yáng)性率。

MRS是一種利用磁共振和化學(xué)位移現(xiàn)象檢測(cè)物質(zhì)的分子成分，并分析活體組織相關(guān)能量代謝及生化代謝等信息的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)。目前1H-MRS可檢測(cè)1H、13C、31P等原子，其中對(duì)1H檢測(cè)的敏感性最高，因此1H-MRS在新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的研究中較為常用[13]。目前常用的代謝物指標(biāo)包括Cr、Glx、NAA、Cho、MI和Lac等。新生兒腦基底節(jié)區(qū)域耗氧量大、能量需要量大、生化代謝較為活躍，因此此部位容易受到高濃度膽紅素的損傷。本研究利用1H-MRS分析新生兒黃疸患兒蒼白球的代謝情況，結(jié)果顯示TSB極重度升高組的Glx/Cr明顯高于輕度、中度和重度組，并且血清TSB與Glx/Cr呈正相關(guān)，與以往的研究結(jié)果基本一致[14]。其機(jī)制是膽紅素的細(xì)胞毒性作用抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能，神經(jīng)細(xì)胞中ATP耗竭，突觸前膜持續(xù)去極化，谷氨酰胺、谷氨酸等興奮性氨基酸持續(xù)釋放，而重新攝取減少，導(dǎo)致細(xì)胞間隙中谷氨酰胺、谷氨酸等興奮性氨基酸的濃聚。NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr及 mI/Cr升高是腦組織損傷后代謝異常的表現(xiàn)，但本研究中輕度、中度、重度及極重度TSB升高組之間NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr及 mI/Cr四項(xiàng)比值間無(wú)明顯差異，其原因可能與本研究中僅分析了蒼白球局部區(qū)域的代謝物水平，無(wú)法反映整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的受損情況有關(guān)[15]。此外，TSB峰值水平的高低并非腦組織受損的唯一因素，還受到膽紅素形式、膽紅素升高持續(xù)時(shí)間等因素的影響，因此需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查全面分析評(píng)價(jià)膽紅素腦損傷的危險(xiǎn)程度[16]。本研究中膽紅素腦病患兒蒼白球區(qū)Glx/Cr亦明顯高于非膽紅素腦病患兒，表明蒼白球Glx/Cr增高有助于膽紅素腦病的診斷，有可能成為膽紅素腦病的輔助診斷指標(biāo)。

綜上所述，新生兒期黃疸患兒的血清TSB水平與T1WI上蒼白球高信號(hào)改變具有相關(guān)性，蒼白球T1WI高信號(hào)是膽紅素腦病的重要征象。血清TSB極重度升高患兒的蒼白球區(qū)在1H-MRS上表現(xiàn)為Glx/Cr升高，有助于在分子水平對(duì)膽紅素腦病的腦組織損傷提供診斷依據(jù)。