比阿培南延長輸注時間治療老年超廣譜β-內酰胺酶大腸桿菌感染

張毅斐，楊 萍*，武元赫，何 平

0 引言

革蘭陰性桿菌是引起社區和醫院感染的主要病原菌之一，其中常見的有大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌等。近年來，在抗生素選擇壓力下，細菌耐藥性不斷增強，耐藥菌所致感染日趨增加，其中最常見的有產生超廣譜β-內酰胺酶(Extended-Spectrum β-Lactamases，ESBLs)的大腸桿菌[1]。本文探討通過延長單次比阿培南靜脈內輸注時間的方法，來治療產ESBLs大腸桿菌感染老年患者的安全性和臨床療效。

1 資料與方法

1.1 患者來源 老年醫學科2016年10月至2019年10月住院患者。全部患者同時滿足以下條件：年齡≥65歲；細菌培養為大腸桿菌，藥敏試驗證實為產ESBLs菌株；有相關感染臨床癥狀及表現；單藥使用比阿培南治療超過72 h。共納入38例老年患者，年齡88～102歲，男27例，女11例。

1.2 感染部位及標本來源 38例患者共有44份培養陽性的標本。泌尿系感染22人次，肺部感染17人次，腹腔感染2人次，敗血癥3人次。6例患者為混合感染，肺部感染合并泌尿系感染4例，肺部感染合并敗血癥2例，腹腔感染合并敗血癥1例。

1.3 藥物使用方法 注射用比阿培南(正大天晴藥業集團股份有限公司，商品名：天冊) 0.3 g加入生理鹽水或5%葡萄糖100 ml，應用輸液泵調整滴速，每次滴注時間3 h。每日應用總量根據患者感染情況、腎功能水平，結合按照說明書選擇。用藥療程5～23 d。

1.4 臨床資料 收集患者生命體征，收集用藥前、用藥后3～5 d以及治療結束時患者的血尿便常規、肝腎功能、CRP、降鈣素原、動脈血氣分析、痰培養和藥敏分析、肺部CT等。

1.5 臨床療效的判定標準 參照《抗菌藥物臨床研究指導原則》進行判定，國內目前實行 “痊愈、顯效、進步、無效”4級評定[2]。判定標準包括入選時的感染癥狀、體征、實驗室檢查和細菌學檢查。痊愈：四項指標均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但四項指標中有一項未完全恢復正常；進步：用藥后前兩項有所改善，后兩項未恢復正常；無效：用藥72 h后病情無好轉或惡化，需換用或聯合使用其他抗菌藥物治療。其中有效=痊愈+顯效。

1.6 細菌學療效判斷標準 主要依據細菌學培養對細菌清除、敏感、耐藥情況進行認真分析。按清除、假設清除、未清除、替換和再感染分為5級評定[3]。清除：治療后所取標本中無原感染致病菌；假設清除：治療前的細菌培養陽性，治療后癥狀、體征消失，實驗室檢查恢復，但無法獲取標本；未清除：治療后仍培養出原致病菌；替換：培養到新的無致病性病原菌替代原始分離的致病菌；再感染：原始致病菌被清除，培養出新的致病性細菌，需要對癥治療。通常合并清除和假設清除數量來計算清除率。

1.7 不良反應評價 將抗菌藥物的不良反應評價為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和肯定無關5級。前三者視為與抗菌藥物可能有關，計算藥物不良反應。

2 結果

2.1 臨床及細菌學療效 1例肺部感染的患者臨床療效判定為進步。患者在治療初期癥狀體征均有改善，但在院期間痰液培養出現了泛耐藥鮑曼不動桿菌，雖然體溫沒有再次升高，但其他炎癥指標升高，分析為院內感染，該患者后期血培養為陰性，細菌學判定為再感染。其他患者經延長比阿培南輸注時間治療后，均獲得良好的臨床療效，總有效率為95.5%(痊愈+顯效)。

細菌學療效判斷：肺部感染有2例患者治療結束時沒有獲得痰液標本，臨床癥狀、體征及實驗室檢查均明顯恢復，細菌學判斷為假定清除。見表1。

表1 臨床及細菌學療效情況(例)

2.2 不良反應 全部患者無過敏反應。治療過程中有3例患者出現腹瀉癥狀，考慮可能與腸道菌群失調有關，未減量，給以補充益生菌處理后，癥狀改善。所有患者未出現肝、腎功能異常加重表現，而且3例患者在感染糾正后肝、腎功能異常出現一定程度好轉。

3 討論

ESBLs是由質粒介導的能水解青霉素類、頭孢菌素類(主要為第3代頭孢菌素)以及單環類抗生素的 β-內酰胺酶，通常不水解頭霉素類和碳青霉烯類[4]。其活性可以被β-內酰胺酶抑制劑所抑制，主要包括氧青霉烷類(克拉維酸)和青霉烷砜類(舒巴坦、他唑巴坦)。其與第3代頭孢菌素和單環β-內酰胺類抗生素使用過度有關。目前推薦最有效的治療藥物是碳青霉烯類抗生素。比阿培南是一種碳青霉烯類抗生素，其獨特的分子結構，保證了其不被腎臟的脫氫肽酶水解，中樞神經系統不良反應較低以及對于細菌外膜的穿透性更強[5]，因此，有更好的臨床療效及安全性。

WHO定義老年人是指年齡大于65歲的人群[6]。我國(不包括港澳臺)2018年底統計 65歲以上人口16 658萬人，比例11.9%，而在遼寧省這一比例更是達到了15.17%[7]。人口老齡化已經是我國以至全世界面臨的一個社會問題。老年人因組織器官功能衰退，免疫功能下降，以及生理屏障、咳嗽反射等功能減退；加之易合并多種慢性基礎疾病，因此，獲得細菌感染的機會很高。在使用抗生素治療老年感染患者的過程中，由于腎功能的衰退，藥物在體內消除減少，血藥濃度增高，易引起不良反應。這些對于臨床醫生來說是非常大的挑戰。

從藥物代謝動力學角度，碳青霉烯類抗生素屬于時間依賴性藥物，其抗菌效果依賴于血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時間，也就是%T>MIC。一般認為,碳青霉烯類藥物%T>MIC時間達到給藥間期的40%～50%時，預期可達85%以上的殺菌效果[8]。因此通過延長給藥時間，增加%T>MIC時間，可以提高臨床療效，且不增加給藥劑量，不增加腎臟負擔，不失為臨床治療感染非常好的方法，尤其對于本身腎功能減退的老年人。

本研究通過回顧性分析，發現在治療老年人ESBLs大腸桿菌感染時，延長比阿培南靜脈輸液時間后，治療有效率高達95.5%，研究中未出現無效病例。使用輸液泵控制靜脈入液速度，延長輸液時間，不但可以延長%T>MIC 時間，增加藥物的殺菌強度，同時也能避免因輸液速度快而加重患者的心臟負擔。在本文回顧的患者中，用藥前即存在腎功能不全及腎小球濾過率降低的老年患者共7例，治療后均未出現腎功能進一步惡化，其中 3例患者在感染控制后腎功能有了一定程度的恢復和好轉。考慮感染是造成或加重腎功能損傷的原因，所以在炎癥控制后腎臟功能隨之好轉。本文中3例患者在治療期間發生了藥物不良反應，均為腹瀉，與以往報道相同[9]。該不良反應可能與腸道菌群失調相關，調節腸道內環境后好轉。