帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯和羥考酮超前鎮痛對婦科腹腔鏡術后鎮痛效果及炎性反應的影響

屈 瀚，梁 超，趙 闖

0 引言

近年來，腹腔鏡手術已逐漸取代開腹手術，在婦科領域所占比例大幅增加[1-2]。同時，術后疼痛所帶來的傷害甚至并發癥也是臨床一直以來所關注的重點[3]。手術創傷等傷害刺激神經內分泌系統，體內兒茶酚胺分泌水平升高，激發全身應激反應，使促炎細胞因子水平升高而導致機體神經系統痛覺過敏[4-5]。因此，臨床麻醉為了緩解或消除傷害引起的疼痛，采取在傷害作用于機體之前予以鎮痛的措施。超前鎮痛作為臨床麻醉中應用較為普遍的一種手段，旨在通過阻止中樞和外周神經痛覺過敏，降低體內促炎因子合成和釋放的水平，能較好地改善術后炎性反應，從而有效減輕術后疼痛[6-7]。采用合理有效的超前鎮痛藥物對于婦科腹腔鏡術后患者的預后康復十分必要[8]。婦科腹腔鏡術后常用的超前鎮痛藥物主要包括非甾體類和阿片類藥物。當前，帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯均是環氧化酶(COX)抑制劑，可通過抑制單核/巨噬細胞的活化，調節免疫反應，抑制炎性因子產生[9-10]。阿片類中的羥考酮通過降低細胞環磷酸腺苷(cAMP)含量來降低細胞炎性因子的合成[11]。本研究擬對比觀察帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯和羥考酮3種超前鎮痛藥物對于婦科腹腔鏡的術后疼痛抑制的效果，以及對術后炎性因子水平的影響和不良反應情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2018年10月于我院擇期行婦科腹腔鏡手術的患者60例。手術方式包括腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術21例，腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術9例，腹腔鏡下輸卵管系膜囊腫切除術5例，腹腔鏡下雙側輸卵管結扎術8例，腹腔鏡下子宮內膜異位癥病灶切除術4例，腹腔鏡下輸卵管切除13例。年齡30～65歲，平均年齡(46.18±6.27)歲，體重45～80 kg，平均體重(61.22±10.41)kg。納入標準：美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；術前1周內未使用過鎮痛藥；術前3 d內未服用非甾體類抗炎藥物。排除標準：合并哮喘病史患者；嚴重潰瘍史患者；嚴重心肺功能不全患者；對本研究使用藥物過敏者。

將60例患者隨機分為帕瑞昔布鈉組(A組)、氟比洛芬酯組(B組)、羥考酮組(C組)及生理鹽水對照組(D組)4組，每組15例患者。本研究經我院倫理委員會同意批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 患者術前8 h常規禁食、禁飲。無術前用藥。入手術室后開放外周靜脈通道，連續監測生命體征：監測心率(HR)、血壓(BP)、血氧飽和度(SpO2)。所有患者均采用靜脈誘導后，氣管插管下全身靜脈麻醉。麻醉誘導前，A組靜脈注射帕瑞昔布鈉注射液40 mg，B組靜脈注射氟比洛芬酯注射液1.25 mg/kg，C組靜脈注射鹽酸羥考酮注射液0.1 mg/kg，A、B、C 3組均用生理鹽水稀釋至10 ml。D組為對照組，靜脈注射10 ml生理鹽水。麻醉誘導：咪達唑侖0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg；麻醉維持：丙泊酚4～8 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)。根據手術要求調節麻醉深度及肌松藥的用量，10 min后開始行麻醉誘導:咪達唑侖0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，意識消失后行氣管插管。麻醉維持:丙泊酚4～8 mg/( kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)根據手術要求調節麻醉深度及肌松藥的用量。氣腹結束停用丙泊酚，手術結束停用瑞芬太尼，待患者恢復自主呼吸、吞咽反射，并能完成指令性反應后，拔出氣管導管。術后各組患者均未行自控鎮痛，若患者自覺術后疼痛不能忍受、要求使用鎮痛藥，則肌內注射哌替啶50 mg，若仍不能達到滿意效果則予以剔除，選擇其他鎮痛方式。

1.3 觀察指標 分別記錄4組患者在入室平靜時(T1)、插管即刻(T2)、拔管即刻(T3)、拔管后5 min(T4)各時點的平均動脈壓(MAP)和HR變化。分別用視覺模擬評分(VAS)、舒適度評分(BCS)來評估并記錄4組患者術后1、4、6、12 h鎮痛效果。VAS評分標準：0分為無痛，10分為最痛，<3分為鎮痛良好，≥5分鎮痛效果差。BCS評分標準：持續疼痛，0級；安靜平臥時無痛，深呼吸或咳嗽時疼痛加重，1級；平臥安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時輕微疼痛，2級；深呼吸時也無疼痛，3級；咳嗽時也無疼痛，4級。于術前，術后2、6、12 h取4組患者外周靜脈血，采用ELISA法測定血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL-6)、C反應蛋白(CRP)水平。記錄術后24 h內各組不良反應發生情況及追加鎮痛藥例數。

2 結果

2.1 四組患者一般資料比較 四組患者年齡、體重、ASA分級等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組患者一般資料比較(例)

2.2 四組患者各時間點MAP、HR水平比較 四組患者T2、T3、T4時間點MAP水平均高于T1時，且A、B、C組患者T2、T3、T4時間點HR水平均低于T1時，差異均有統計學意義(P<0.05)；A、B、C組患者T2、T3、T4時間點MAP、HR水平均低于同期D組，差異均有統計學意義(P<0.05)；A、B、C組T2、T3、T4時間點同期MAP、HR水平組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 四組患者各時間點VAS、BCS評分比較 B、C組術后1 h、4 h、6 h、12 h VAS、BCS評分均優于同期D組，差異均有統計學意義(P<0.05)；術后1 h、4 h時C組VAS、BCS評分均優于同期A、B組，差異均有統計學意義(P<0.05)；A、B、C組6 h、12 h同期VAS、BCS評分組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 四組患者各時間點血清炎性因子水平比較 四組患者術后2 h、6 h、12 h血清TNF-α、IL-6、CRP水平均高于術前，差異均有統計學意義(P<0.05)；A、B、C組術后2 h、6 h、12 h血清TNF-α、IL-6、CRP水平均低于D組，且A、B組術后6 h、12 h血清TNF-α、IL-6、CRP水平均低于C組，差異均有統計學意義(P<0.05)；A、B組術后2 h、6 h、12 h同期血清TNF-α、IL-6、CRP水平組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表2 四組患者各時間點MAP、HR水平比較

表3 四組患者各時間點VAS、BCS評分比較

表4 四組患者各時間點血清炎性因子水平比較

2.5 四組患者不良反應及追加鎮痛比較 四組患者術后24 h內不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；A、B、C組追加鎮痛發生率均低于D組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

近年來，腹腔鏡手術作為一門新發展起來的微創手術逐漸取代傳統的開放性手術。腹腔鏡微創手術具有創傷小、用時短且術后恢復快等優點[12-13]。相較于開放性手術，腹腔鏡手術術后疼痛多為內臟痛。這是由于腹腔鏡術中腹壁穿孔、CO2氣腹、內臟的牽拉等傷害刺激傳入神經及炎性細胞分泌促炎因子，從而激發全身應激反應導致痛覺過敏所致[14-15]。為了達到緩解術后疼痛及減輕術后炎性反應的目的，臨床麻醉多采用在傷害作用于機體之前予以鎮痛的措施，臨床上將此類治療措施稱為超前鎮痛[16-17]。

氣管插管下全身靜脈麻醉是腹腔鏡手術的主要麻醉方式，行氣管插管時，咽喉部及氣管內感受器被刺激后會激活交感神經，從而誘導神經激素釋放量增多，引起血壓升高、心率加快[18-19]。本研究結果顯示，帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯和羥考酮超前鎮痛的3組患者在插管與拔管時MAP和HR均低于對照組。結果表明，超前鎮痛可有效地緩解氣管插管及拔管導致的血壓升高、心率加快。

當前常用的超前鎮痛藥物主要包括非甾體類抗炎藥及阿片類止痛藥。帕瑞昔布鈉作為COX-2的選擇性抑制劑，可以特異性抑制體內COX-2來減少免疫細胞的活化，從而降低體內炎性因子水平[20-22]。氟比洛芬酯是COX的非選擇性抑制劑，可抑制致痛因子前列腺素的合成和聚集，膜融合是其進入細胞的獨特方式，并可通過體內血液循環靶向到達疼痛的部位聚集，達到有效緩解疼痛的目的[23-24]。羥考酮屬于阿片類鎮痛劑，作用于μ受體和κ受體，因其起效快、生物利用度高且鎮痛長達4 h而常用于中、重度疼痛患者，羥考酮可有效抑制術后疼痛，還可以通過降低體內cAMP水平來減少炎性因子的釋放[25-27]。機體在正常生理狀態下，各項免疫因子指標處于相對恒定的狀態。當機體受到傷害性刺激時進入應激狀態，傷害性刺激激活下丘腦垂體分泌軸分泌多種神經激素，從而介導促炎因子分泌增多，造成機體痛覺過敏并加大炎性反應[28-29]。TNF-α、IL-6、CRP是臨床急性炎癥反應的敏感指標，與組織損傷程度密切相關[30-31]。本研究結果顯示，A、B、C組患者各時間點VAS評分、BCS評分及血清炎性因子水平均優于同期D組，C組術后1、4 h VAS、BCS評分均優于A、B組，但A、B組術后6、12 h時炎性因子水平均優于C組。四組患者術后不良反應發生率比較差異無統計學意義，且A、B、C組追加鎮痛例數均低于D組。結果表明，帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯和羥考酮超前鎮痛均能有效緩解術后疼痛、減輕術后炎性反應并減少術后鎮痛藥使用，未明顯增加不良反應發生率。羥考酮相較于帕瑞昔布鈉及氟比洛芬酯，能夠有效緩解術后疼痛。帕瑞昔布鈉及氟比洛芬酯相較于羥考酮，能夠更好地控制術后炎癥反應，但帕瑞昔布鈉與氟比洛芬酯鎮痛抗炎作用相差不大。

綜上所述，帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯和羥考酮用于婦科腹腔鏡超前鎮痛均可有效抑制術后疼痛及炎性因子的產生，緩解炎性狀態。羥考酮良好的鎮痛效果可能與其有效緩解應激反應有關。