滋腎育胎丸以腎陽為中介治療卵巢儲備功能下降的作用機制

沈 影，韓鳳娟,2*

（1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科，哈爾濱 150040）

卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指女性因多種因素出現卵巢內卵母細胞數量和質量雙重下降而導致卵巢儲備（ovarian reserve，OR）能力下降、女性生育能力下降的一種常見婦科疾病。臨床常表現為不孕、閉經、月經失調、肥胖等癥狀。隨著現代女性所承擔的社會責任和婚育矛盾等壓力增加，其發病率也顯著升高[1]。近年來，滋腎育胎丸改善卵巢儲備功能的研究逐漸增多，雖然取得了一定的成果，但從中醫角度出發，兩者隱藏的作用機制仍需進一步探討。基于現有研究成果，整合當前基于腎陽的卵巢儲備功能下降病因病機研究，我們嘗試對滋腎育胎丸治療卵巢儲備功能下降背后的作用機制進行闡述，進而為卵巢儲備功能下降的防治、提高女性生育能力提供一個新的理論架構視角與分析方法，為滋腎育胎丸的進一步改良和創新提供依據與方向。

1 卵巢儲備功能下降以“腎陽虛”為本的病因病機

卵巢儲備功能下降屬于中醫學“月經量少”“月經后期”“閉經”“不孕”“經斷前后諸證”等范疇。《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七，天癸至……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”月經來潮、閉經、絕經以及有無生育能力等生理功能都與腎氣的盛衰有密切關聯。腎主生殖，促進女性生殖系統的生長發育，調節機體機能從旺盛至衰弱。因此，腎對女性生殖系統機能的正常運作起著至關重要的作用。

基于此，張吟等[2]認為腎氣虧虛是卵巢儲備功能下降發病基礎，腎虛是卵巢儲備功能下降根本病因病機。女性的月經周期與生育能力主要受腎氣的盛衰影響，與沖、任、督、帶脈的調節有關。腎氣虧虛，沖任胞宮失于溫煦、氣化、推動的作用，進而不能溫化腎精以化生天癸，失于推動腎精散布于周身臟腑組織，沖任、胞宮亦失于濡養溫煦，導致腎—天癸—沖任—胞宮軸先天稟賦不足，引發卵巢儲備功能下降[3]。此外，如房事不節、情志因素、盆腔操作或感染、藥物治療損傷、接觸生物化學有害物質等均可導致腎虛，進而導致卵巢儲備功能下降[3]。《傅青主女科·調經》亦認為 “經水出諸腎”“經水非血，乃天一之水，出自腎中”“經水早斷，似乎腎水衰涸”。

由此可見，腎氣虧虛是卵巢儲備功能下降發生的根本病理變化，也是其發生的主要病因病機，表現為腎氣陰陽的失衡。而腎氣包括腎陽氣和腎陰氣，陳鈺儀等[4]通過對155例不孕癥患者進行統計，根據患者竇卵泡數目（AFC）、質量和不同的排卵類型，分析不同證型患者卵泡監測的基本特征，發現中醫證型以腎虛為主的不孕癥患者中，腎陽虧虛患者小卵泡排卵的發病率最高。

2 滋腎育胎丸以“補腎陽”為主的重要藥物機理

壽胎丸出自張錫純的《醫學衷中參西錄》，由菟絲子、阿膠、續斷、桑寄生等藥物組成。《醫學衷中參西錄》中描述：“菟絲子能大補腎，腎旺則萌育胚胎，是壽胎丸的要藥；桑寄生能益腎養血，強壯胎氣；川斷、續斷乃補腎強筋健骨；阿膠則善于伏藏血脈，養陰以滋腎水。”故壽胎丸全方以補腎陽為主，滋腎陰為輔，共奏補腎安胎之功效，并通過溫煦腎陽、調節沖任胞宮，以防治小產、胎氣不固及妊娠胎萎等疾病。

在20世紀60年代初，廣州中醫藥大學中醫學家羅元愷教授以壽胎丸為基礎方制定了滋腎育胎丸。羅元愷教授號稱“嶺南婦科圣手、送子觀音”，在壽胎丸的基礎上，又加入了人參、黨參、熟地黃、何首烏等幾味藥，加強了方劑的健脾補氣養血的功用。羅元愷教授以“滋腎”一詞高度凝練了滋腎育胎丸的藥物機理，通過治療腎陽虛、穩固沖任，以達到治療胎漏、早期先兆性流產以及習慣性流產的目的。洪琳等[5]對134例多囊卵巢綜合征（PCOS）無排卵癥患者進行分組觀察治療。其中，實驗組經滋腎育胎丸聯合氯米芬治療的患者療效顯著高于對照組僅用氯米芬治療的患者，對于不良反應情況的人數統計，實驗組患者少于對照組患者，其結論是：滋腎育胎丸聯合氯米芬治療能夠促進多囊卵巢綜合征無排卵癥患者的排卵率，提高了婦女的妊娠機會，而妊娠后流產率、不良反應情況的發生明顯下降。

3 中西醫結合闡明滋腎育胎丸以腎陽為中介的作用機制

腎陽，亦稱“相火”“命門之火”，為人體一身之陽氣。中醫基礎理論認為，腎陽具有溫煦、推動、氣化、蒸騰、激發以及固攝等生理作用。《素問·五運行大論》云：“風寒在下，燥熱在上，濕氣在中，火游行其間”，此處之火為相火，相火秘而不藏，游行于臟腑經絡之間，外達肌表，溫煦周身上下，增強臟腑以及各組織器官功能，維持氣機通暢[6]。杭傳真[7]認為補腎的治療方法可通過調節垂體—腎上腺皮質功能，改善、促進機體新陳代謝，提高人體免疫功能 。因此腎陽以氣的形式散布于臟腑、經絡、肌腠、四肢百骸之間，推動氣血運行。腎陽充足則正氣存內，邪不可干，機體生命力盛壯；腎陽虛衰，邪之所湊，一身之陽亦衰，則機體生命力虛弱；腎陽衰竭，則一身之陽亡絕，生命垂危。因此，腎陽在人體健康中起重要的動力作用，被視為生命的原動力，在整個生命活動過程中具有決定性地位。

現代醫學認為，腎陽在機體內存在著生物學基礎，腎陽發揮的功能可以通過信號通路、基因譜、蛋白或其他因子的形式體現[8]。而遺傳學因素、免疫性因素等可導致顆粒細胞凋亡或卵母細胞損傷，進而發生DOR甚則卵巢早衰。一氧化氮合酶（NOS）是一氧化氮（NO）合成過程中的關鍵性酶，NO在體內具有生理和病理的雙重作用。在生理狀態下發揮細胞內和細胞間傳遞信息的作用，病理性狀態表現為很強的分子氧化自由基對細胞具有損害作用。有研究表明在腎虛病證中機體產生大量的兒茶酚胺，而兒茶酚胺的代謝和氧化產物又產生具有細胞毒副作用的氧自由基。所以大量的氧自由基堆積和脂質過氧化反應的增加是細胞損傷的一個重要病理環節[9]。張潔等[10]研究發現，實驗動物大腦海馬中氧化反應終極產物（MDA）含量隨著造模時間的延長而逐漸增加，說明造模的刺激可導致自由基增多及脂質過氧化加強，進而損傷正常細胞功能。腎陽虛證血清中NOS活力升高，腎陽虛衰，失于推動和溫煦的作用，機體免疫力下降，代謝反應減緩，自由基增多。而溫補腎陽的藥物可以興奮腎氣散布于臟腑組織器官之中，激發、增強機體功能，降低受損細胞組織中NOS的活力、降低自由基含量減輕對細胞的損害。現有研究[11-12]表明降低血清MDA的水平，能改善生殖系統功能，延緩實驗動物圍絕經期的發生與發展，而香芹酚可通過調節卵巢組織中MDA、NOS，從而抑制和延緩實驗動物卵巢衰竭。抗苗勒氏管激素（AMH）是由卵泡顆粒細胞和卵母細胞分泌，有促進卵泡發育和卵母細胞增殖的作用。從卵泡期、排卵期最后至黃體期，它們參與協調卵泡的招募、選擇和發育成熟，與多種卵巢疾病的發生發展有關[13]。在輔助生殖技術（ART）應用中，抗苗勒氏管激素濃度可以反映女性原始卵泡的儲存情況，是評估卵巢儲備功能的可靠指標[14]。黃威等[15]研究發現補腎化瘀方能夠調節灌服來曲唑所致多囊卵巢綜合征模型大鼠血清抗苗勒氏管激素與E2等激素水平，提高多囊卵巢綜合征無排卵大鼠的排卵率、促進卵泡發育以及改善糖脂代謝紊亂等問題。

綜上所述，MDA、NOS、AMH等因子可能是腎陽微觀因子集合的一部分。為此，我們推斷，滋腎育胎丸治療卵巢儲備功能下降深層作用機制，是滋腎育胎丸以MDANOS、AMH等微觀因子為中介，進而作用于卵巢儲備功能。

4 中介機制模型構建

能夠解釋自變量和因變量二者關系的變量稱為中介變量，中介變量在自變量和因變量的作用過程中起到中介作用[16]。例如，X作用于Y，但X是通過一個可能的中間變量M對Y產生作用，則M即為中介變量。基于這個認識，我們將卵巢儲備功能定義為自變量OR，將滋腎育胎丸定義為自變量X，將腎陽因子集合看作是Km（m=1,2,3,…），那么，就可以構建出一個滋腎育胎丸X通過腎陽因子集合Km作用于卵巢儲備功能OR的中介機制模型，如圖1所示。

現在最常用和最傳統的檢驗中介變量的方法是來自Baron和Kenny（1986）的方法[17-21]，即證明以下變量之間的關系：第一、自變量影響因變量，用于證明X與OR的因果關系；第二、自變量影響中介變量，用于證明X與Km的因果關系；第三、調節中介變量Km，自變量對因變量的作用增大或減小或消失，這部分數據關系通過實驗研究將產生以下3個關系系數，分別是X與Km的關系系數a，X與OR的關系系數c，Km與OR的關系系數bm。

圖1 滋腎育胎丸通過腎陽作用于卵巢儲備功能的中介機制模型

1）Km中的m表示腎陽因子的數目，因此Km是腎陽因子集合；2）bm（m=1,2,3,…）表示Km作用于卵巢儲備功能OR的具體方式集，這樣的話，a與bm就構成了滋腎育胎丸作用于卵巢儲備功能的“路徑集”，路徑集的作用方向在圖1中以實線表示；3）需要注意的是，我們根據已有研究做出研究假設：a與bm是X、Km、OR三者中介作用的可能路徑集，然而，還有可能的情況是，滋腎育胎丸X直接作用于卵巢儲備功能OR，即中介作用假設有可能不成立，這以兩者的因果關系c表示，其作用方向在圖1中以虛線表示；4）如果a·bm=0，則a或bm可能其中之一為0，說明X與OR之間不存在中介變量的中介作用，如果a·bm ≠ 0，則能夠證實Km是X與OR的中介變量。5）在a·bm ≠ 0的前提下，如果c=0，表明微觀因子Km起到完全的中介作用，如果c ≠ 0，則表明微觀因子Km起到部分中介的作用。

5 結論與展望

通過引入中介變量模型，以探討滋腎育胎丸、腎陽指標和卵巢儲備功能指標的相互關系，闡述滋腎育胎丸與卵巢儲備功能下降關系背后的作用機制。引入中介變量模型的理論意義在于深入發掘了腎陽與女性生殖系統的作用機制，指明藥物以腎陽為中介的作用路徑。本文基于中西醫結合的角度研究卵巢儲備功能下降的病因、病機及干預治療的方式，嘗試突破基于一種或幾種腎陽指標進行研究和治療的局限性。圖1所示的中介機制模型顯示出，解釋與分析這些變量關系的過程，實際上就是對滋腎育胎丸與卵巢儲備功能下降深層的作用機制認識的逐漸深化過程。而在應用意義上，本文為滋腎育胎丸的進一步改良和創新提供了理論依據與方向。接下來我們將根據已有研究成果以及以上所述的研究設想，通過結合文獻分析、臨床觀察及體內體外動物實驗研究等方法，對初步的研究設想進行更深層的論證。